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Trattamento innovativo delle neoplasie peritoneali
Da www.leadershipmedica.com
a cura di Marcello Deraco, n.5 Luglio 2006
Abstract
Le Neoplasie Peritoneali si sviluppano frequentemente nella storia naturale
di molti tumori rappresentando uno dei maggiori problemi di gestione
oncologica. I rari tumori primitivi del peritoneo di cui i Mesoteliomi
Peritoneali sono i più frequenti così come le Carcinosi Peritoneali sono
spesso associati a gravi problemi clinici per il paziente. Considerati in
passato delle condizioni terminali, le Neoplasie del Peritoneo sono state
trattate nelle ultime due decadi quali malattie curabili. L'introduzione
nella pratica clinica da parte di Sugarbaker della Citoriduzione
Chirurgica/Peritonectomia nel trattamento delle neoplasie peritoneali e la
diffusione della metodica nell'ambito della comunità scientifica ha
drasticamente cambiato la storia naturale di tali patologie. Un'altra
metodica che ha dimostrato un importante impatto nel controllo delle
neoplasie peritoneali è la Chemio Ipertermia Intra Peritoneale. E'
certamente una delle aree di ricerca che in atto suscita particolare
interesse nell'ambito della comunità scientifica sia per l'impatto sulla
sopravvivenza che sulla qualità di vita dei pazienti trattati con un
modesto costo in termini di morbilità e mortalità. L'obiettivo di questo
lavoro è quello di illustrare il razionale, le tecniche ed i risultati
dell'approccio multimodale alle Neoplasie Peritoneali mediante la
Citoriduzione Chirurgica/Peritonectomia associata alla Chemio Ipertermia
Intra Peritoneale.
Premessa
La Carcinosi Peritoneale (CP) è un evento prognosticamente sfavorevole che
caratterizza in particolare l'evoluzione delle neoplasie degli organi a
sede addomino-pelvica potendo in misura minore presentarsi quale stadio
terminale di neoplasie extra-addominali ( 1,2 ,3 ). Il concetto che ad una
diagnosi di CP si associ una prognosi severa per il paziente è ampiamente
diffuso nell'ambito della comunità scientifica. L'indicazione stessa di un
trattamento chirurgico di un tumore primitivo gastrointestinale è
fortemente influenzata dalla presenza di CP. Ciò perché, per lungo tempo la
CP è stata considerata una patologia non suscettibile di un trattamento
curativo ed in particolare di un intervento chirurgico. Le motivazioni sono
varie. Il peritoneo non è infatti considerato un organo, ma semplicemente
un foglietto che riveste la cavità addominale e gli organi che vi sono
alloggiati; eppure ha una struttura istologica, una vascolarizzazione, una
disposizione e soprattutto una funzione. Parimenti al fegato ed al polmone,
è soggetto a metastatizzazione da parte di molti tumori ed in particolare
quelli originati dagli organi contenuti nella cavità addominale. Come
qualunque altro organo inoltre, può essere sede di un tumore
primitivo,anche se raro, definito Mesotelioma Peritoneale e di altri tumori
più rari di origine non mesoteliale. La sua disposizione è complessa; i
suoi 7.600 cm2 si distribuiscono infatti con una disposizione complessa
tale da consentire rapporti con tutte le strutture che sono contenute o
transitano nell'addome; tale disposizione tuttavia rende complessa anche la
distribuzione di una neoplasia peritoneale, primitiva o secondaria, che
andrà inevitabilmente a seguire l'anatomia del peritoneo. L'evoluzione
delle tecniche chirurgiche e la disponibilità di presidi terapeutici
innovativi in ambito chirurgico ed anestesiologico hanno consentito di
applicare un trattamento chirurgico anche al peritoneo. La CP è stata ed in
gran parte è tuttora trattata mediante Chemioterapia (CT) sistemica
eventualmente associata ad interventi di debulking chirurgico con
l'obiettivo di ridurre la massa e migliorare la sintomatologia.
Nel 2000, è stato pubblicato un articolato lavoro riguardante uno studio
prospettico multicentrico sulla CP (EVOCAPE 1) (4) che ha coinvolto 9
centri universitari ed ospedalieri francesi, con un reclutamento nel
'95-'97. Lo studio ha arruolato 125 pazienti con CP da carcinoma gastrico,
118 da carcinoma del colon, 58 da carcinoma del pancreas variamente
distribuiti per stadio (0= no macroscopica evidenza, I < 5mm localizzato,
II < 5mm diffuso, III 5-20mm, IV > 20mm) e sottoposti ad interventi
palliativi e/CT. La sopravvivenza mediana è stata fortemente influenzata
dal tipo istologico del tumore primitivo essendo di 3.1, 5.2, 2.1 mesi
rispettivamente per carcinoma dello stomaco, del colon e del pancreas. Se
consideriamo il sottogruppo dei 118 pazienti con CP da carcinoma
colorettale, il 60% della casistica presentava noduli di diametro <2cm;
tuttavia quando trattati senza intento curativo hanno evidenziato una
sopravvivenza limitata. Queste considerazioni note da tempo e confermate in
questo recente lavoro, hanno indotto molti ricercatori a sviluppare studi
mediante l'utilizzo di metodiche innovative per il trattamento della CP. Un
trattamento che ha sicuramente contribuito al miglioramento della
sopravvivenza dei pazienti affetti da CP consiste nella strategia
terapeutica locoregionale.
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Principi della metodologia
Approccio locoregionale delle malattie neoplastiche del peritoneo
L'approccio innovativo mediante la combinazione tra la chirurgia
citoriduttiva (CCR) e la chemioipertermia intraperitoneale (CIIP), trova il
suo razionale nella caratteristica storia naturale della CP. Nel carcinoma
ovarico ed in una elevata percentuale di carcinoma del colon, la malattia
rimane confinata all'addome per gran parte della sua storia naturale,
conferendone una caratteristica evoluzione loco-regionale. Questa è la
caratteristica biologica che ha consentito l'opportunità di un approccio
selettivo, quale il trattamento chemioterapico intraperitoneale. L'elevata
concentrazione di farmaco ottenibile mediante un trattamento locoregionale,
consente infatti di superare la resistenza intrinseca od acquisita nei
confronti del farmaco e simultaneamente ridurre gli effetti collaterali
sistemici.
Il razionale della CIIP
Il concetto fondamentale di un trattamento intraperitoneale è rappresentato
dalla tendenza di alcuni farmaci a concentrarsi a livello del peritoneo
attraversandolo solo gradualmente. Tale probabilità dipende da molteplici
fattori, tra cui la supposta presenza di una barriera
Plasmatico-Peritoneale. Tale ipotesi è basata su diversi studi che
confermano l'esistenza di un gradiente plasmatico-peritoneale. La barriera
è rappresentata dal tessuto sottomesoteliale e dalla membrana basale dei
capillari, che limitano il riassorbimento di farmaci idrofili o ad elevato
peso molecolare come la mitomicina C, il cisplatino e la doxorubicina. È
stato dimostrato che il cisplatino ha una maggiore capacità di penetrazione
nel tessuto tumorale quando somministrato in condizioni ipertermiche.
Inoltre, a 40-42 C le cellule neoplastiche diventano più chemiosensibili
per l'aumentata concentrazione intracellulare dei farmaci, la maggiore
attivazione, specialmente per gli agenti alchilanti,la diminuita capacità
di riparo dei danni al DNA. Questi eventi sono più intensi nelle cellule
tumorali ovariche cisplatino-resistente che nelle cellule
cisplatino-sensibili (5).
La formazione di addotti platino-DNA dopo esposizione al cisplatino è
aumentata e la sua rimozione ridotta in condizioni ipertermiche, con un
conseguente relativo effetto letale sulle cellule.
Analogo comportamento in condizioni di ipertermia è tipico di altri farmaci
e come la Doxorubicina e la Mitomicina C.
Descrizione della tecnica(6)
Citoriduzione chirurgica
Il concetto di chirurgia citoriduttiva (CCR) deve essere inteso come
completa asportazione degli impianti neoplastici con eventuali microresidui
di dimensioni non superiori a 2,5 mm (target ottimale della CIIP).
La metodica necessita di regola di manovre di peritonectomia secondo la
tecnica descritta da Sugarbaker (7)Un dispositivo chiamato ball-tip
electrosurgical handpiece mediante uno elettrodo sferico di 2 mm viene
utilizzato per dissecare il peritoneo tumorale della parete addominale
normale. Verrà utilizzato il bisturi elettrico ad alto voltaggio.
Fase chirurgica
La CCR viene ottenuta mediante una sequenza ordinata di manovre ben
codificate che vengono eseguite in funzione dell'estensione della malattia
(Fig.2):
-
Resezione del grande omento,
peritonectomia parietale destra resezione del colon destro;
-
Peritonectomia del quadrante
superiore sinistro e parietale sinistra, splenectomia;
-
Peritonectomia del quadrante
superiore destro, resezione della capsula Glissoniana,
peritonectomia della tasca di Morrison;
-
Resezione del piccolo omento,
citoriduzione dell'ilo epatico ± colecistectomia, ± resezione parziale o
totale dello stomaco
-
Peritonectomia pelvica ±
resezione del sigma ± isterectomia ed annessectomia bilaterale;
-
Altre resezione intestinali
e/o resezioni di massa tumorale;
-
Anastomosi intestinali.
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Chemioipertermia
intraperitoneale
Dopo la citoriduzione, 4 cannule vengono posizionate nella cavità
addominale. Due di queste verranno utilizzate per l'infusione del liquido,
rispettivamente nella cavità sottofrenica destra e nella pelvi. Le
rimanenti due cannule verranno posizionate rispettivamente nella cavità in
sede centro addominale e superficialmente nella pelvi per la effusione del
liquido (fig. 3).
Macchina per CEC e circuito
La perfusione peritoneale prevede l'utilizzazione di una macchina che
presenti le seguenti peculiarità:
1) un sistema di pompe;
2) un termostato o scambiatore di calore;
3) sistemi integrati di controllo delle temperature, delle pressioni e del
flusso;
4) sistema di analisi dei dati mediante uno specifico programma
computerizzato con visualizzazione in tempo reale dei parametri e loro
registrazione;
5) un circuito extracorporeo (CEC). L'apparecchiatura deve essere garantita
dalla normativa C.E. Vengono inoltre utilizzati una serie di termometri per
la valutazione costante della temperatura intraaddominale. Molti centri
attivi, in atto utilizzano l'apparecchiatura Performer LRT (fig. 4).
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Priming
 Per
priming si intende il liquido di riempimento del circuito. All'Istituto
Tumori di Milano è stata sperimentata una soluzione composta per 2/3 da
soluzione Normosol R pH 7.4 e per 1/3 da Emagel. Per quanto riguarda il
volume ottimale del priming questo deve essere sufficientemente abbondante
ai fini di garantire una temperatura omogenea e constante, ma non eccessivo
al punto di causare una distensione addominale e termodiluzione corporale.
Pertanto, per un adeguato funzionamento del circuito un volume di 3 a 4
litri per la tecnica ad addome aperto e 6 litri per la tecnica ad addome
chiuso sono sufficienti (8). Nella tecnica ad addome chiuso, la pelle della
parete addominale è temporaneamente chiusa con sutura continua e le cannule
vengono connesse al circuito ai fini di iniziare la CIIP. Nella modalità
aperta, l'addome è coperto con uno strato di materiale plastico ed il
vapore dei farmaci sono aspirate per proteggere l'equipe della sala
operatoria. Il perfusato riscaldato contenente i farmaci viene
somministrato nella cavità peritoneale attraverso la macchina con un flusso
medio di 600-1000 ml/min per 60/90 minuti. Al fini di ottenere una
temperatura intra-addominale di 42.5 C, è necessario mantenere la
temperatura di infusione a 44 C circa. Durante la perfusione, se la tecnica
in utilizzo è ad addome aperto, l'operatore deve continuamente manipolare
l'intestino al fini di garantire una omogenea distribuzione di calore e
chemioterapici. Dopo la perfusione, il perfusato viene rapidamente drenato
e si procede la chiusura della parete addominale dopo un'ispezione accurata
della cavità.
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Periodo post-operatorio
immediato.
Nel periodo post-operatorio i pazienti sottoposti a CCR + CIIP vengono
assistiti presso l'unità di terapia intensiva per un periodo di circa 72
ore. I pazienti ricevono un trattamento con plasma fresco congelato in
quantità tale da mantenere adeguato il livello serico di albumina. Al fine
di prevenire un' eventuale insufficienza renale, i pazienti vengono
adeguatamente idratati. Inoltre, sono attentamente valutati i parametri
emodinamici, di funzionalità renale ed epatica.
Patologie bersaglio
uCP resecabile da carcinoma dell'ovaio (17,88,18)
uMesotelioma peritoneale (19,20)
uCP resecabile da carcinoma colorettale (21,22,23,24,25)
uTumori mucinosi dell'appendice condizionanti un Pseudomixoma peritonei
(26,27)
uCarcinomi dell'appendice con CP resecabile (28)
uCarcinoma dello stomaco con CP resecabile (29,30,31,32)
Elegibilità
Criteri di inclusione
uetà inferiore ai 75 anni;
uadeguata funzionalità renale, epatica e midollare;
uperformance status (ECOG) 0, 1 or 2;
uconsenso informato firmato dal paziente.
Criteri di Esclusione
uimpossibilità di un adeguato follow-up;
upresenza di altre malattie neoplastiche maligne;
uinfezione attiva o altre condizione cliniche contemporanee che possano
interferire nella capacità del paziente di ricevere il trattamento proposto
secondo il protocollo;
umetastasi extradistrettuali;
uocclusione intestinale completa.
uinadeguata funzionalità renale, epatica o midollare.
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Stato dell'arte
Carcinoma del colon
Interessanti risultati sono stati recentemente pubblicati da Glehen (23)
riguardanti uno studio retrospettivo condotto su 506 pazienti sottoposti a
peritonectomia e CIIP; a questo studio hanno concorso i più importanti
centri italiani. La sopravvivenza mediana globale è stata di 19,2 mesi; i
pazienti che hanno ottenuto una citoriduzione completa, hanno avuto una
prognosi migliore con una sopravvivenza mediana di 32,4 mesi. La
completezza della citoriduzione si è rivelata essere una variabile
statisticamente significativa (p< .001)
Infine, Verwaal- Zoetmuller e collaboratori. (25) hanno condotto uno studio
prospettico in cui 105 pazienti affetti da CP da carcinoma colorettale sono
stati randomizzati. Il braccio sperimentale prevedeva la CCR associata alla
CIIP, seguita da chemioterapia sistemica mentre il braccio controllo
prevedeva la terapia standard con chemioterapia sistemica
(5-fluorouracile-leucovorin) con o senza chirurgia palliativa. Il gruppo
sperimentale ha presentato un vantaggio di sopravvivenza significativo
rispetto al gruppo controllo.
Carcinoma gastrico
Recentemente sono stati pubblicati i dati di un trial randomizzato
prospettico su 248 pazienti affetti da carcinoma gastrico, nei quali la
CIIP era stata associata alla chirurgia tradizionale; i risultati della
sopravvivenza a distanza sono stati statisticamente significativi per le
neoplasie avanzate, con sopravvivenza a 5 anni del 49% nei pazienti
sottoposti a CIIP associata a chirurgia rispetto al 18% nei pazienti con
sola chirurgia (29).
E' quindi fortemente ipotizzabile un miglioramento nelle incidenze delle
recidive locali e delle sopravvivenze globali nel cancro dello stomaco
avanzato, associando asportazione di organo, peritonectomia distrettuale e
chemioterapia locoregionale.
In definitiva siamo di fronte ad una rivoluzione di pensiero: se le
carcinosi peritoneali non sono più considerate malattie sistemiche
incurabili, la peritonectomia associata a chemioterapia intraperitoneale ed
ipertermia ne rappresenta la risposta terapeutica più razionale e moderna.
Carcinoma ovarico
Un importante studio di fase II è stato condotto dalla SITILO su 27
pazienti con tumore epiteliale dell'ovaio avanzato, confermato
istologicamente e sottoposte a Peritonectomia + CIIP (18). Tutte le
pazienti presentavano malattia ricorrente o progressiva in seguito a
Chirurgia di stadiazione e chemioterapia sistemica. Le pazienti
presentavano una età media di 53 anni (30-67); il follow-up medio è stato
di 17.4 mesi (0.3-36). Dopo l'intervento di citoriduzione e d'accordo con i
criteri descritti precedentemente, 15 (55%), 4 (15%) 3 (11%)e 5 (19%) delle
pazienti, presentavano rispettivamente una completezza di citoriduzione
CC-0, CC-1, CC-2; e CC-3. La sopravvivenza globale (SG) a due anni per la
serie globale di pazienti è stata del 55%. La sopravvivenza libera da
malattia e la sopravvivenza libera da malattia locoregionale per lo stesso
periodo sono state del 21% e 44% rispettivamente. Le variabili che hanno
influenzato significativamente la SG sono state la radicalità della
citoriduzione, l'estensione della carcinomatosi, l'età delle pazienti e
l'intervallo tra la diagnosi e la terapia con CCR+CIIP. Il volume di
malattia residua ha influenzato significativamente la sopravvivenza globale
(SG) (P=0.00025). Pazienti con malattia residua microscopica o minima
(CC-0/1) hanno avuto il 77% di probabilità di sopravivenza a due anni
(mediana 20,3 mesi), mentre tutte le pazienti con malattia residua >2.5mm
(CC-2/3) sono decedute entro 20.3 mesi (mediana 4,3 mesi). Riguardo
l'estensione della malattia, pazienti con carcinosi P1/P2, hanno dimostrato
soltanto una tendenza ad una sopravvivenza più lunga rispetto al gruppo P3
(SG a due anni- 63% vs 50%, P=0.09). Altro fattore correlato con la SG è
stato l'età. Il gruppo di pazienti con età superiore a 53 anni hanno
presentato 67% di SG a due anni, mentre il gruppo con età inferiore ha
avuto un andamento prognostico più sfavorevole con una SG a due anni del
40% (P=0.04).
Pseudomixoma Peritonei
In considerazione della rarità di incidenza di questa patologia, non vi
sono molti studi pubblicati in letteratura ,se si escludono i cosiddetti
case report. Una delle più importanti casistiche pubblicate, riguarda uno
studio multicentrico condotto dalla SITILO (27). Sono stati
complessivamente inclusi nello studio 70 pazienti (31 maschi e 39 femmine)
di età media di 56 anni (range: 24 a 76). Un' ottimale citoriduzione è
stata ottenuta nell' 87% dei pazienti. La morbilità post-operatoria grado
III è stata del 14%; un paziente è deceduto 30 giorni dopo il trattamento
per emorragia e complicanze conseguenti ad una fistola duodenale. La
tossicità correlata alla CIIP è stata del 9%. Il follow-up medio è di 28.6
mesi (range: 2-72). A 5 anni, la sopravvivenza globale è stata del 91%,
l'intervallo libero da progressione 54% ed un controllo locale della
malattia è stato ottenuto nel 69% dei pazienti.
Mesotelioma Peritoneale
La casistica più numerosa pubblicata in letteratura scientifica e
riguardante il trattamento di peritonectomia associato a
chemio-ipertermia-intra-peritoneale riguarda un lavoro multicentrico
condotto dalla SITILO: 61 pazienti (31M, 30F) di età compresa tra 24-72
anni (media: 51) affetti da MP, sono stati sottoposti a Peritonectomia+CIIP
±CT (25).
La comparsa di ascite, massa addominale o l'incremento del marcatore
tumorale è stato considerato segno di progressione. Studi bio-molecolari e
di farmacologia preclinica sono stati condotti su materiale prelevato al
momento della CCR (19 e 7 casi, rispettivamente). Una soddisfacente
peritonectomia è stata possibile nel 74% dei pazienti, che alla fine
dell'intervento risultavano radicalmente citoridotti oppure presentavano un
residuo <2,5 mm. Il follow-up medio è attualmente di 20 mesi.
Con questo regime terapeutico, la probabilità di sopravvivenza globale a 5
anni è del 54% e la sopravvivenza libera da progressione del 37%.
dr. Marcello Deraco
Surgeon, Oncologist,
Responsable, Peritoneal Neoplasia,
Program, "National Institute Tumors", Milan, Italy
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