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March 26, 2015 Newsletter

C’è chi lo fa per necessità e chi, invece, lo fa per ragioni etiche; sempre più persone, oggi, sostituiscono il latte di origine animale, con uno di derivazione vegetale. Gli intolleranti al lattosio, i vegetariani estremi o vegani e chi ha il colesterolo alto, può scegliere tra diverse tipologie di latte ricavate da alimenti vegetali.

La soia, come in molti sapranno, è un legume originario della Cina, dove fu coltivata per la prima volta più di 5 mila anni fa. I frutti, simili ai fagioli, sono gialli e lunghi dai 3 agli 8 cm. Arrivò in Europa alla fine del 1800, inizialmente, solo per essere studiata ma, più tardi, fu anche coltivata. Non solo in Europa, le coltivazioni di soia ben presto, si estesero in tutto il mondo.

Il latte di soia si ottiene tramite un processo di macerazione, della durata di circa una notte, della soia intera oppure della sua farina. Poi, la soia è macinata e, a essa, è aggiunta l’acqua necessaria ad ottenere la consistenza desiderata. La purea ottenuta è portata a ebollizione. Infine, il tutto è filtrato per eliminare i residui. La preparazione è piuttosto semplice, infatti, il latte di soia può essere tranquillamente fatto in casa. In commercio, invece, lo troverete con la dicitura “bevanda di soia”, come vuole la legislazione europea.

I benefici più importanti del latte di soia sono principalmente due: non contengono lattosio e colesterolo.

Circa il 75% della popolazione mondiale, è intollerante al lattosio. Una buona fetta di popolazione mondiale, quindi, può trovare quasi tutti i benefici del latte vaccino in un latte di origine vegetale senza il rischio di avere reazioni allergiche. Tuttavia, è meglio fare attenzione, perché anche la soia può causare allergie (anche se in una percentuale esigua).

Come molti altri alimenti di origine vegetale, il latte di soia è privo di colesterolo. Non male come caratteristica per un alimento, soprattutto se pensiamo che una tazza di latte di mucca contiene, invece, 20 milligrammi di colesterolo, quasi il 7% della quantità raccomandata per un maschio adulto. Questa importantissima caratteristica, rende il latte di soia un alimento molto consigliato per chi ha il colesterolo alto o per chi ha sofferto o soffre di problemi cardiaci.

Invece, le proteine contenute nel latte di soia sono sostanzialmente le stesse del latte di mucca. Sono però, più digeribili e hanno un elevato tenore di lisina, un amminoacido essenziale per il corpo umano che va assunto esclusivamente attraverso l’alimentazione.

Questi i benefici fino ad oggi provati dalla scienza, si stanno facendo, però, altri studi per verificare l’ipotesi che la soia aiuti a prevenire nella donna il tumore al seno e nell’uomo il tumore alla prostata. Ci sarebbero, poi, ulteriori benefici per le donne in menopausa. Gli isoflavoni di soia, che agiscono in modo simile agli estrogeni, potrebbero, infatti, aiutare contro le vampate di calore e prevenire l’osteoporosi. Ma è tutto, ancora, da verificare!

Agli intolleranti al nichel questo latte non è consigliato d’uso giornaliero.



February 13, 2015 Newsletter

Come sempre avviene alla fine di ogni avventura, ci si ferma un attimo a fare il punto della situazione e valutare ciò che si è visto e vissuto.Di conseguenza anche in questa circostanza, dato il grande valore dell’evento in questione, era doveroso rendere in parole l’esperienza.

Mi riferisco alla nostra partecipazione insieme a Il Mondo delle Intolleranze e alla nostra collaboratrice Tiziana Colombo ad Identità Golose 2015, congresso internazionale di Chef, giunto alla sua undicesima edizione.

Evento di spicco del settore gastronomia e ristorazione, all’interno del quale vengono presentati i prodotti d’eccellenza delle aziende alimentari di casa nostra e non solo, ma soprattutto Chef di caratura mondiale mettono in mostra tutta la personale vena artistica nella creazione di piatti d’avanguardia.

Un vero spettacolo di colori, qualità degli alimenti selezionati e sperimentazione ai fornelli, quello che si presenta agli occhi di addetti ai lavori, stampa internazionale e semplici appassionati di cucina e buon cibo.

Negli ultimi anni lo staff organizzativo di Identità golose, magistralmente gestito dal patron della manifestazione Paolo Marchi, adeguandosi a quelle che sono le nuove realtà dell’alimentazione e alle sempre più numerose esigenze del settore, ha ritenuto opportuno inserire anche quest’anno al suo interno un nuovo spazio che presta attenzione al mondo delle intolleranze e al suo intento di rendere piatti belli, colorati e anche sani.

Questa particolarità non poteva di certo mancare ad un evento d’eccellenza qual è Identità Golose, il cui focus principale è inseguire la qualità, passando per l’innovazione più sfrenata e audace modernità.  



November 23, 2014 Newsletter

Questa è una bellissima intervista fatta al Prof. Giuseppe Di Fede pubblicata su Orizzonti

«Sono nato a Piazza Armerina – dice sommessamente il dott. Giuseppe Di Fede – ma la mia famiglia è originaria di Aidone». Una città particolare, questo piccolo centro in provincia di Enna a quasi mille metri sul livello del mare; cinquemila abitanti, un centro storico bellissimo, una straordinaria terrazza che s`affaccia sulla Piana di Catania e su «Mungibeddu», il vulcano dei siciliani. Quello che quando è in eruzione dà sempre spettacolo di lava e lapilli. Nelle sere d`estate, dal belvedere di Aidone, l`Etna ce l`hai tra le mani. Sembra la testimonianza vivente di quanto autentiche siano quelle antiche stampe che raffigurano il monte  visto da lontano con alte fontane di fuoco rosso.

Da Aidone, il piccolo Giuseppe Di Fede partì ancora bambino. «Mio padre, Aurelio, era il barbiere del paese – dice, con tenero affetto, il nostro –  mia madre, Graziella Pellegrino, era casalinga. Con la mia sorellina, Maria Rosa, vivevamo coi nonni materni, Maria Lauri e Sebastiano Pellegrino. La mia famiglia, assicurandomi un totale sostegno, mi ha permesso di imparare un mestiere e avere rispetto per gli altri».

La storia dunque parte da Aidone, da un barbiere che decide di dare una svolta alla sua vita ed alla sua famiglia. Che parte, come tanti partirono tra gli anni Sessanta e i Settanta, alla volta delle città industriali del Nord. Avrà pure deluso i suoi clienti più affezionati (e sì, in Sicilia il barbiere, il medico e il macellaio non si cambiano mai) ma il barbiere Aurelio Di Fede, con quella scelta, lanciò una freccia sul futuro, E questa freccia si chiama Giuseppe.

A Milano, Giuseppe conclude gli studi dell`obbligo e si iscrive ad un corso di odontotecnici, subito inizia a lavorare, mentre ancora frequenta il corso che lo qualificherà tecnico dentista; lavora di giorno e studia la notte. Ma Milano è una grande città e a Giuseppe, ancora adolescente, lo studio e il lavoro non bastano. Ci sono gli amici, c`è lo sport, si appassiona di karatè e vince: vince anche gare nazionali.

«Anche lo sport è stato importante per me – dice – mi ha dato sicurezza, autostima, determinazione e rispetto delle regole. Raggiungere un traguardo, avere degli obbiettivi, per me è stato ed è sempre importante. Anche i miei genitori lo hanno avuto: il loro traguardo siamo stati noi figli.  Così mi hanno trasmesso il senso del dovere e la necessità di porsi, nella vita, degli obbiettivi».

L`intervista di Orizzonti, fa fermare per qualche istante il ritmo frenetico del giovane medico, ormai milanese d`adozione, e lo fa tornare indietro nei ricordi. Una pausa dolce e salutare:

«Ho avuto poche occasioni per ritornare in Sicilia e rivedere i miei zii. Il tempo era poco davvero. Ma le volte che lo facevo, ricevevo un affetto forte come se fossi stato sempre in Sicilia, come se non fossi andato mai via».

leggi il seguito cliccando qui



April 9, 2014 Newsletter

Siamo stati invitati  al Punto Enel in Via Broletto 4 di Milano, 4 dove ha avuto luogo l’incontro gratuito organizzato da FEDERCASALINGHE   in cui si parlava di intolleranze alimentari. Eravamo presenti con il   Prof. Giuseppe Di Fede e con la Sig.ra Tiziana Colombo.

Il Prof. Di Fede, Esperto in Nutrizione e Docente al Master in Nutrizione Università di Pavia. è  il Direttore Sanitario di  IMBIO ( un Istituto Scientifico   in cui si studiano le  malattie,tenendo in considerazione la storia del paziente , e dove si mettono a punto cure personalizzate, ) ed è Direttore Sanitario di I.M.Ge.P. (Istituto di Medicina Genetica, Preventiva e Personalizzata).

E’ stato presentato ALCAT TEST®, il metodo di diagnosi delle intolleranze alimentari,  e non solo, di cui  si avvale e del quale è stata provata l’efficacia scientifica, metodo grazie al quale è possibile  prescrivere una adeguata terapia personalizzata.

Il tema proposto ha suscitato notevole interessa da parte delle persone presenti che hanno posto innumerevoli domande sia al Prof. Di Fede, che alla Sig.ra Tiziana Colombo, autrice del libro: ” Nichel. L’intolleranza? La cuciniamo! ” volume  in cui , oltre che a proporre 111 ricette rigorosamente nichel free, l’autrice parlato della  sua esperienza di persona intollerante al nichel,   delle difficoltà che ha dovuto affrontare quando ha scoperto  di essere intollerante al nichel, e di quelle  che ha dovuto superare durante il cambiamento delle proprie abitudini alimentari e del proprio stile di vita.

L’interesse al tema delle intolleranze alimentari è stato talmente tanto alto che a grande richiesta è stato chiesto all’Associazione “Il Mondo delle Intolleranze” è stato chiesto di organizzare un nuovo incontro! Di certo sarà fatto…. 🙂

Al termine della manifestazione  il personal chef Alessandro Fantinato ha deliziato il pubblico con un aperitivo molto salutare e senza nichel, glutine e lattosio.
Fotografie: Gabriele Ardemagni


March 4, 2014 Newsletter

La mancanza di tempo e lo stile di vita sempre più frenetico portano spesso alla scelta di prodotti da forno di tipo industriale, che spesso utilizzano,per la levitazione dei loro impasti, composti chimici.

Il LIEVITO CHIMICO è infatti costituito da sostanze che, in determinate condizioni, reagiscono tra di loro o con altri componenti dell’impasto per generare gas (quasi sempre anidride carbonica) che permette, come nel caso della lievitazione da lievito di birra, l’espansione dell’impasto.

I lieviti chimici più diffusi sono: CARBONATO DI SODIO, POTASSIO, AMMONIO E MAGNESIO (E500, E 501, E503, E504), TARTRATO DI SODIO (E335), TARTRATO DI POTASSIO (O CREMOR TARTARO, E336), ACIDO TARTARICO (E 334) e

GLUCONE DELTA LATTTONE (E575). Si tratta di composti chimici presenti anche in natura ma che, nella maggioranza dei casi, vengono prodotti per sintesi chimica.

Queste sostanze, per legge, sono classificate come ADDITIVI e sono tecnicamente definite “AGENTI LIEVITANTI”. La loro caratteristica è quella di generare gas molto più velocemente dei loro “parenti” biologici e quindi di risultare più adatte alla preparazione di dolci industriali.

L’azione chimica di questi agenti, tuttavia, non avviene solo nell’impasto ma continua anche nello stomaco e successivamente nell’intestino, favorendo PROCESSI DI FERMENTAZIONE che creano i fastidiosi effetti di GONFIORE, METEORISMO e AEROFAGIA, dati dalla presenza di CO2, che compaiono puntuali al termine di un’abbuffata.

Dagli ultimi studi compiuti dal POLICLINICO SAN MATTEO di PAVIA utilizzando il test ALCAT

l’unico esame sulle intolleranze riconosciuto in America dalla FDA (Food and Drug Administration)

  • è stato possibile rilevare come, nel corso del 2013, tutti coloro che presentavano un’intolleranza ai LIEVITI nei mesi di NOVEMBRE e DICEMBRE mostravano un’alta positività al LIEVITO CHIMICO. Tale risultato è facilmente comprensibile se si tiene conto del grande consumo di dolci e prodotti da forno LIEVITATI CHIMICAMENTE che vengono consumati durante le vacanze natalizie. Tale situazione crea le condizioni ottimali per lo sviluppo di CANDIDA abicans che, nel mese di GENNAIO, raggiunge il picco di intolleranza (dati ALCAT dall’Ospedale San Matteo di Pavia, anno 2013). La presenza di questo fungo, oltre a provocare gli sgradevoli e conosciuti effetti, predispone anche all’insorgenza di INTOLLERANZE ALIMENTARI a causa dell’aumentata permeabilità della mucosa intestinale (DISBIOSI).

Per scongiurare tale situazione al ritorno delle vacanze, quindi, cercate di evitare, per quanto possibile, dolci e prodotti da forno lievitati chimicamente ed approfittate delle ferie per cucinare dolci fatti in casa con lievito madre, lasciando i “chimici dei dolci” nei loro asettici barattoli.

Articolo di Davide Iozzi, Biologo nutrizionista, esperto in nutrizione umana, collaboratore dell’Istituto di Medicina Genetica Preventiva (I.M.Ge.P.) di Milano.



October 5, 2013 RASSEGNA STAMPA

Consigli pratici e 111 ricette per unire la salute al gusto: Intervista a Tiziana Colombo e domande/risposte introduttive al professor Giuseppe di Fede – Direttore Sanitario di IMBIO, Direttore Sanitario di I.M.Ge.P. (Istituto di Medicina Genetica, Preventiva e Personalizzata), prof. a.c. in Nutrigenomica presso l’Università di Pavia e vicepresidente di ARTOI (Associazione Ricerca Terapie Oncologiche Integrate), specialista in nutrizione e dietetica clinica, in medicina genetica preventiva, in ipertermia oncologica e immunoterapia

Milano, 21 maggio 2013: Intervista a Tiziana Colombo e domande/risposte introduttive al professor Di Fede

Prof. Giuseppe di Fede, ultimamente si sente spesso parlare di intolleranze….che cosa sono, e che differenze ci sono con le allergie

Per intolleranza alimentare si intende una reazione avversa dell’organismo verso alcuni alimenti o additivi, conservanti alimentari, lenta nel tempo e che puo’ coinvolgere diverse parti dell’organismo come intestino, stomaco, pelle.
Mentre nell’allergia c’è una reazione immediata, dopo aver ingerito un alimento,(esempio mangio una fragola e ho un immediata reazione con bolle sulla pelle), nell’ intolleranza invece c’è una reazione avversa più prolungata
nel tempo verso un alimento o un gruppo di alimenti che possono appartenere alla stessa famiglia alimentare (ad. esempio le solanacee: pomodoro, melanzana, peperone, patata), lenta nel tempo e soggetta ad accumulo, con introduzione frequente anche quotidiana dei cibi.
Può dare quindi fastidi continui, a volte silenti, o a volte con chiari sintomi di malessere come: coliti, stipsi, cefalea, mal di stomaco, dermatiti e cistiti o candidosi ricorrenti.

Ci sono analisi specifiche per testare e individuare sia le allergie che le intolleranze alimentari?
Le allergie alimentari si possono testare con i Rast degli alimenti.
Per le intolleranze alimentari invece c’è molta confusione, in quanto i test oramai li fanno tutti, dalla farmacia alla erboristeria, con mezzi a dir poco
fantasiosi senza dare un servizio concreto e affidabile all’utente che, del tutto sprovveduto, accetta l’esito del test eseguito e nella maggioranza dei casi, non riceve le spiegazioni adeguate al risultato generando delle serie problematiche di gestione dell’alimentazione.
Un solo test, riconosciuto sia come metodica di analisi che per gli estratti alimentari, è il test Alcat.
Noi usiamo ALcat test che è l’unico test riconosciuto dalla Food and Drug amministration Americana, l’unico ente che riconosce sia i test che le apparecchiature ed anche lo stesso sistema. Alcat è un test citotossico automatizzato che si effettua utilizzando una apposita macchina da laboratorio dedicata e si esegue tramite un prelievo di sangue venoso.
La possibilità di eseguire i test su alimenti, conservanti, additivi, funghi e muffe offre un certo vantaggio nell’indagine diagnostica una volta che i test tradizionali non hanno dato la risposta al problema clinico. Alcat esiste da oltre 15 anni, ed è utilizzato in 52 paesi del mondo.
Noi abbiamo una media di circa 2500 test all’anno effettuati su pazienti che cercano nel test Alcat la risposta e la risoluzione al loro problema.

Quali sono le intolleranze che riscontrate maggiormente negli ultimi tempi?
Ogni giorno, su un campione medio di circa una quindicina di persone, almeno 2 su 5 risultano intolleranti al frumento e al glutine, poi seguono intolleranza al latte e derivati, e una parte risulta intollerante al nichel.

Come è nata la vostra collaborazione con Tiziana Colombo meglio conosciuta nel web come “nonna paperina”?
Tiziana è una mia paziente e visto che, con la mia compagna Paola Carassai, erano anni che cercavamo una collaboratrice che ci portasse avanti il progetto delle ricette di cucina adatte per chi soffre di intolleranze alimentari, e non solo, parlando con lei ci siamo trovati subito in linea. Abbiamo gli
stessi pensieri, la stessa volontà e soprattutto la serietà nel dare una corretta informazione alla gente, che ha problemi di intolleranze alimentari in famiglia e quindi nella cucina di tutti i giorni.

Ora chiediamo direttamente a Tiziana perché ha deciso di scrivere questo libro.
Tiziana:
Questo libro nasce per una ragione molto semplice: è un’insieme di informazioni che non sono mai riuscita a trovare quando mi servivano. Cercavo ricette appetitose e immagini attraenti, dalle quali trasparisse empatia verso le persone con intolleranze alimentari e le loro difficoltà
quotidiane, cercavo idee per proporre dei piatti che tutti potessero condividere, senza neanche rendersi conto che erano “per malati” privi di nichel.
Cercavo informazioni sui prodotti nuovi che dovevo cominciare a mangiare e avevano per me nomi assurdi: quinoa, amaranto, soia, gomasio, etc.

Cercavo notizie su questo problema, consigli e tanto altro e saltavo come una palla rimbalzina da un sito all’altro. Allora è nato il progetto ambizioso di provare a riunire più informazioni, dati e ricette possibili per aiutare chiunque ha il mio stesso problema.
Il percorso che mi ha portata a prendere coscienza di quanto le allergie e le intolleranze incidano sulla vita delle persone e come conviverci al meglio è simile a quello di molti altri.

Quando mi è stata riscontrata l’intolleranza al nichel prima, e al lattosio dopo, mi è crollato il mondo addosso.
L’idea che alimenti generalmente innocui potessero essere dannosi per il mio organismo mi faceva stare peggio.
All’improvviso, le pietanze preferite si sono trasformate in un percorso minato. Le persone, lo si percepisce, sono realmente spaventate all’idea di invitarci a casa loro. Ho impiegato parecchio a capire ciò che dovevo sapere e come fare per spiegarlo agli altri, in particolare a mia suocera e a mio figlio Stefano. L’unica persona che mi ha sostenuto moralmente fin dall’inizio è stata mia sorella Maria Grazia a cui dedico questo risultato.

Non era un’artista in cucina, ma si impegnava a preparare piattini invitanti e gustosi da mangiare proprio per farmi capire che il mondo non era finito con la mia intolleranza…
Tuttavia, mi sono ben presto resa conto che non sono sola. Ho scoperto quanti “nichelini” hanno il mio stesso problema. Dalla condivisione delle mie esperienze sono emerse problematiche simili, non ultima la difficoltà di spiegare agli altri quali siano i problemi e come chiedere il loro aiuto.

Dalla mia esperienza fatta prima di giungere alla diagnosi dell’intolleranza, e dalla conseguente necessità di cominciare ad alimentarsi in maniera diversa, ho capito quanto ogni momento, all’apparenza drammatico, che ti si presenta nel cammino della vita, sia un’occasione per mettersi in gioco, per conoscere i punti forti del proprio carattere.
Ho pensato spesso di non farcela, ma dopo il percorso di conoscenza costruito, dopo gli studi effettuati in materia e dopo tutti i consigli ottenuti dal “mio Prof”, ho ricominciato a credere in me e ora mi sento capace di affrontare tutto.
È’ stata un’esperienza che mi dato modo di riamare la vita perché mi ha concesso la scoperta di questa forza interiore e di questa convinzione di
me, questo amore per la vita. I miei ricordi di momenti tristi che sono passati mi hanno insegnato molto.
Devo dire che un aiuto l’ho avuto anche dal sito di cucina http://www.nonnapaperina.it che ho aperto anni fa. Quando mi hanno riscontrato l’intolleranza non pubblicavo più ricette, mangiavo solo riso in bianco e bistecche ai ferri con insalata. Poi un giorno mio marito mi ha convinto a
provare a cucinare qualche ricetta adattandola al mio problema, altrimenti cosa avrebbero potuto pensare gli affezionati fan di Nonna Paperina? E così ho fatto!
Comunque ora riesco a mangiare bene, e stare bene con me stessa e gli altri, e questo è importante! Ho scoperto nel mio percorso ricette davvero deliziose e quando dicevo, perché ora non lo faccio più, “non so se può piacervi” oppure “l’ho fatto per poterlo mangiare anche io” mi guardavano come un’extraterrestre…
La cucina o la ami o la odi. E quando la ami non c’è nulla e niente che ti può far rinunciare a lei. In tutto ciò che fai, in tutti i momenti liberi, trovo sempre un motivo e un’occasione per pensare a un piatto, un ingrediente, una ricetta.
Ogni momento libero che ho è un’occasione per creare, sperimentare, provare una nuova ricetta.
E il momento più bello è quando ciò che ho creato, aggiungendoci sempre quell’ingrediente magico che è l’amore, lo condivido con gli altri.
Aspetto con ansia il loro giudizio, le loro parole, con la paura di aver fallito, di non essere riuscita a soddisfare le loro aspettative.
Sì, perché non si cucina mai un piatto per sé stessi, ma per poterlo condividere con gli altri, per riuscire a donare a chi ti stima un po’ del tuo amore. La mia idea è che chi mangia i piatti che preparo possa avere una percezione assoluta della passione con cui preparo le mie ricette e con cui vengono servite.
Questa filosofia è condivisa anche da Paola e Giuseppe, che mi hanno convinto a mettere insieme le mie idee e cucinare i piatti da divulgare a chi ha lo stesso mio problema.
Le nozioni e le ricette contenute in questo libro sono frutto di informazioni derivate da studi e testi specializzati. Non hanno lo scopo di diagnosticare o fare prescrizioni per patologie mediche o psicologiche, né sostengono o pretendono di prevenire, trattare, mitigare o guarire tali condizioni.
Per un parere medico o altre informazioni specifiche, consultate uno specialista, meglio se vi recate presso l’Istituto di Medicina Biologica (Imbio) dove è possibile diagnosticare l’intolleranza al nichel tramite ALCAT, il test che consente anche di verificare la sensibilità agli additivi alimentari compreso il nichel solfato.
I risultati di ALCAT Test permettono, inoltre, di mettere a punto un iter terapeutico personalizzato, che prevede un regime alimentare adeguato, e
una terapia di supporto a scopo desensibilizzante e detossificante.

IL LIBRO DI TIZIANA COLOMBO
L’intolleranza? La cuciniamo!
Consigli pratici e 111 ricette per unire la salute al gusto
di Tiziana Colombo
collana La cucina di Tiziana
90 illustrazioni a colori
cartonato
EAN 9788836626618
€ 20,00

Per informazioni:
www.silvanaeditoriale.it



October 5, 2013 RASSEGNA STAMPA

IL LIBRO TRUCCHI E RICETTE PER CHI SOFFRE DI QUESTA INTOLLERANZA POCO NOTA

Nonna blogger insegna a vivere senza nichel – scarichi l’immagine dell’articolo (68 kb)

CASALINGA, madre, nonna. E ora scrittrice. La prima in Italia a pubblicare un libro di ricette per chi soffre di intolleranza al nichel. Tiziana Colombo, 53enne di Cavenago, è una piccola celebrità: da qualche tempo gira l’Italia per raccontare la sua esperienza, per spiegare agli alunni delle scuole alberghiere come preparare piatti gustosi depurandoli dell’odiato metallo.

130411_colomboCONFERENZE a Bari, Roma, Bolzano, Piacenza, Catania, Milano. Dunque conferenziera, appunto scrittrice, in partenza blogger. Perché tutto nasce dal suo blog «nonnapaperina» che fa il pieno di contatti raccontando che è possibile mangiare bene, anzi benissimo, dribblando allergie e intolleranze. Troppo appassionata della buona cucina, Tiziana, per arrendersi. E così comincia a studiare, a confrontarsi con i medici specialisti, ad ascoltare il vissuto di chi è stato costretto a modificare le proprie abitudini. «Ho sofferto per anni di disturbi di cui nessuno aveva capito l’origine: solo nel 2009 ho saputo di essere intollerante al nichel». Invece di scoraggiarsi, inizia la battaglia: «Da allora mi sono impegnata per sensibilizzare la popolazione e le istituzioni. Non c’è abbastanza considerazione, tant’è che l’esame specifico non viene nemmeno passato dalla mutua».

DA INTERNET alla carta il passo è stato breve: nel volume pubblicato da Silvana Editoriale, intitolato «Nichel. L’intolleranza? La cuciniamo», c’è un vasto campionario di ricette, almeno 115, e un lungo elenco di consigli sui metodi di cottura e le pentole da utilizzare, sui detersivi o i cosmetici da evitare. «Un libro così è una novità in Italia perché non esiste una sensibilità diffusa verso questa intolleranza. Ma gli incontri in giro per l’Italia testimoniano che un piccolo interesse sta nascendo. Anche perché l’intolleranza al nichel è sempre più frequente e colpisce soprattutto le donne. E i disturbi sono gravi, dalle crisi d’asma ai mal di testa ricorrenti». Il ricavato servirà a finanziare il sodalizio nato per sensibilizzare le istituzioni: «Sono riuscita a ricostruire la mia quotidianità, ora voglio aiutare altre persone che vivono questa condizione».

Rassegna stampa: La Stampa – 27 maggio 2013 – di MARCO DOZIO



A clinical study of T-regulatory lymphocyte function in cancer patients in relation to tumor histotype, disease extention, lymphocyte subtypes and cortisol secretion

Research Article (download PDF version)

Luigi Vigorè1, Fernando Brivio2, Luca Fumagalli2, Roberto Vezzo1, Giusy Messina6, Franco Rovelli6, Massimo Colciago3, Giovanna D’Amico4, Giuseppe Di Fede5, Paolo Lissoni6

1 Laboratory of Immunomicrobiology, St.Gerardo Hospital, Monza, Milan, Italy
2 Division of Surgery, St.Gerardo Hospital, Monza, Milan, Italy
3 I.N.R.C.A Laboratory of Analyses, Casatenovo, Lecco, Italy
4 Research Center “Fondazione Tettamanti” Clinica Pediatrica Università Milano-Bicocca, Italy
5 Institute of Biological Medicine, Milan, Italy
6 Division of Radiation Oncology, St.Gerardo Hospital, Monza, Milan, Italy

*Correspondence: Dr. Paolo Lissoni, Divisione di Radioterapia Oncologica, Ospedale S.Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italy; Fax: +390392332284, E-mail: p.lissoni@hsgerardo.org
Key words: Anticancer immunity, immunosuppression, T regulatory lymphocytes
Abbreviations: cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, (CTLA-4); glucocorticoid-induced TNF-α receptor, (GITR); myeloidderived suppressor cells, (MDSC); NK cells, (CD16CD56); T cytotoxic lymphocytes, (CD8); T helper lymphocytes, (CD4); Tregulatory lymphocytes, (T-reg)

Received: 24 July 2008; Revised: 11 September 2008
Accepted: 12 September 2008; electronically published: October 2008

Summary

Several clinical investigations showed that the immune status is a prognostic variable in cancer patients, even tough the evaluation of the anticancer immunity is not generally considered in the medical oncology. Several immune parameters, including lymphocyte subsets and cytokine blood concentration, had been proposed to quantify the functional status of the anticancer immunity, but recent discoveries would suggest that the end-result of the various immune interactions is represented by a subtype of CD4 lymphocytes capable of suppressing the antitumor immune reaction, the so called T-regulatory lymphocytes (T-reg). This study was performed to detect T-reg count and percentage in solid tumor patients, in relation to tumor histotype, disease extension, lymphocyte sub-populations and cortisol circadian secretion. The study included 114 consecutive cancer patients affected by the most frequent tumor histotypes, 69 of whom showed a metastatic disease. In each patient we evaluated T-reg cells, identified as CD4+CD25+, in relation to T helper (CD4), T cytotoxic (CD8) and NK (CD16CD56) cells. Abnormally high values of T-reg cells were seen in 52/114 (46%) patients, and the percentage of high values of T-reg was significantly higher in metastatic patients than in non-metastatic ones. In contrast, no significant difference was seen in relation to tumor histotype. Patients with increased T-reg count had a significantly lower NK cell number. Finally no significant difference in T-reg number was seen between patients with altered or normal rithm of cortisol. The study confirmed that, irrespectively of tumor histotype the metastatic disease is associated with a progressive and increased T-reg generation, with a following suppression of anticancer immunity.

I. Introduction
At present, there is no doubt about the existence of a sub-type of T lymphocytes, the so-called T regulatory lymphocytes (T-reg), capable of suppressing the cellular immune responses,including the anticancer immunity (Thomton and Shevach, 2000; Shevach, 2002; von Herrath and Harrison, 2003; Schwartz, 2005; von Boehmer, 2005; Ziegler, 2006; Zou, 2006). However, the exact definition
of T-reg cells in terms of cell surface marker expression still remains controversial, particularly from a clinical point of view. All authors are in agreement to consider Treg lymphocytes as CD4+CD25+ cells, but at present it is still unknown whether the expression of CD4 and CD25 antigens may be sufficient to identify T-reg cells (Thomton and Shevach, 2000; Shevach, 2002; von Herrath and Harrison, 2003; Schwartz, 2005; von Boehmer, 2005; Ziegler, 2006; Zou, 2006), since several authors retain that the intracytoplasmatic expression of the FOX p3 protein is essential for the differentiation into T-reg cells (Ziegler, 2006; Zou, 2006).Recently, however, some preliminary observations would suggest that the cytoplasmatic expression of FOX p3 by CD4+CD25+ cells may be associated at least in some experimental conditions with a diminished, rather than with an enhanced immunosuppressive activity of T-reg cells (Siddiqui et al, 2007). In contrast, all authors agree that the expression of CD152 antigen, also called cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4 (CTLA-4) (Vasu et al, 2004), is fundamental for the immunosuppressive activity of T-reg cells (Takahashi et al, 2000), since the block of its expression by using anti-CTLA-4 monoclonal antibodies may abolish the suppressive activity of T-reg cells, with a following stimulation of the anticancer immunity in cancer patients (Knutson and Disis, 2007) and an enhanced incidence of autoimmune diseases in the healthy subjects (Lan et al, 2005). Therefore, the addition of a third marker, such as CD152 antigen, may allow to define a more homogeneous cell population provided by a regulatory activity with respect to the simple CD4+CD25+ expression (Dieckmann and Plottner, 2001). In fact, the suppressive regulatory action of CD4+CD25+CD152+ has appeared to be clearly higher than that played by the simple CD4+CD25+ T lymphocytes (Leong et al, 2006).This finding is not surprising, since the simple expression of CD25 marker, corresponding to the !-chain of IL-2 receptor, is not an exclusive characteristic of T-reg lymphocytes, but it is a non-specific property of the overall activated T lymphocytes (Thomton and Shevach, 2000; Shevach, 2002; von Herrath and Harrison, 2003; Schwartz, 2005; von Boehmer, 2005; Ziegler, 2006; Zou, 2006). At present, preliminary clinical studies would show that the percent of circulating CD4+CD25+ cells may be about 10% of the all CD4+ lymphocytes, and that of CD4+CD25+CD152+ cells may be about 40% of the total CD4+CD25+ cells, then the expected percent of CD4+CD25+CD152+ in the healthy subjects would be less than 5% of the total circulating CD4+ lymphocytes (Jago et al, 2004). Finally, the expression of glucocorticoidinduced TNF-α receptor (GITR) is also associated with an evident suppressive activity by T-reg lymphocytes (Kanamaru et al, 2004), which in fact are stimulated by
cortisol (Sthephens et al, 2004), that in contrast may inhibit the activity of the most other T lymphocytes, namely that of T helper lymphocytes, with a following diminished production of IL-2 (Claman, 1998). As far as the mechanisms responsible for T-reg-induced suppression of the anticancer immunity are concerned, several experimental observations have shown that T-reg cells may suppress the antitumor immune response through the release of immunosuppressive cytokines, namely IL-10 and TGF-β (Dieckmann et al, 2002), even though other authors would suggest that the suppressive activity of Treg cells on CD4+ and CD8+ lymphocyte activation may be relatively independent from the action of cytokines, by mainly requiring cell surface contact (Birebent et al, 2004). IL-2 has been proven to be essential for T-reg generation and some authors consider IL-2 as the main growth factor of T-reg lymphocytes (Antony and Restito, 2005), but more adequate studies have demonstrated that IL-2 may induce both stimulation and inhibition of T-reg generation and activation (Malek and Bayer, 2004). In fact, IL-2 has appeared to induce and promote T-reg differentiation only in the presence of TGF-β (Chen et al, 2003). Therefore, IL-2 would constitute the main human cytokine in influencing the characteristics of the anticancer immunity, since it may be responsible for both activation and suppression of an effective immune response against cancer cell proliferation and dissemination (Wang et al, 2001), namely depending on the whole status of the cytokine network, in particular on the presence or in the absence of adequate concentrations of TGF-β. In the absence of TGF-β, IL-2 stimulates the anticancer immunity, whereas it counteracts the generation of an effective antitumor immunity in the presence of TGF-β. In other words, IL-2 would physiologically control both tolerance and immunity, depending on the presence of TGF-β and other less known factors (Annunziato et al, 2002). In fact, under cancer immunotherapy with IL-2 the percent of T-reg cells has been shown to decrease in responding patients and to enhance in those with disease progression (Cesana et al, 2006). However, the regulation of T-reg functions does not depend only on immune factors, since it is also under a neuroendocrine control (Ji et al, 2004). In particular, cortisol has appeared to stimulate T-reg cell generation (Ji et al, 2004), with a following enhanced release of IL-10, by representing the main mechanism responsible for cortisol-induced immunosuppression. From a clinical oncological point of view, preliminary observations showed an enhanced percent of circulating CD4+CD25+ lymphocytes in cancer patients, namely in those with advanced disease (Sasada et al, 2003). The present study was performed to better establish which is T-reg behaviour in cancer patients in relation to both tumor histotype and disease extension.

II. Materials and methods
The study included 114 consecutive solid tumor patients with locally limited or metastatic disease, whose clinical characteristics are shown in Table 1. Lung cancer and gastrointestinal tumors were the most frequent neoplasms in our patients. For the immune detections, venous blood samples were collected in the morning after an overnight fast. Operable patients and metastatic patients were investigated before the surgical operation and before the onset of chemotherapy, respectively, in an attempt to exclude the possible influence of the various anticancer therapies on the immune status of patients.

In each sample, we have evaluated total lymphocyte count and the various lymphocyte subpopulations by a flow cytometric assay and monoclonal antibodies, including T helper lymphocytes (CD4), T cytotoxic lymphocytes (CD8), NK cells (CD16CD56), and T regulatory (T-reg) lymphocytes (CD4CD25). Normal values (95% confidence limits) of T-reg observed in our laboratory were below 240/mm3. Moreover, because of its importance in regulating lymphocyte functions and proliferation (Claman, 1998; Sthephens et al, 2004), the circadian rhythm of cortisol was also investigated by collecting blood samples at 8.00 A.M. and at 4.00 P.M., and cortisol serum concentrations were measured in duplicate by using the ECLA method. Data were reported as mean +/- SE, and statistically analyzed by the Student’s t test, the analysis of variance and the chi-square test, as appropriate.

III. Results
As reported in Table 2, an abnormally high number of T-reg was seen in 52/114 (46%) patients. Moreover, the percentage of cases with elevated number of T-reg observed in metastatic patients was significantly higher with respect to that found in non-metastatic patients (44/69 (64%) vs 8/45(18%), p < 0.01). Table 3 shows the mean number of T-reg and the mean percentages of T-reg with respect to both total lymphocytes and T helper (CD4+) lymphocytes observed in cancer patients in relation to their disease extension. The mean number of T-reg observed in metastatic patients was higher with respect to that found in patients with locally limited disease, without, however statistically significant differences. In contrast, the mean percentages of T-reg with respect to that of both lymphocytes and CD4 cells were significantly higher in metastatic patients than in the non-metastatic ones (p< 0.05 and p< 0.001,respectively). Moreover, within the metastatic group, patients with a normal lymphocyte count greater than 1500/mm3 showed a significantly higher mean number of T-reg with respect to the non-metastatic patients, whereas no difference was seen between nonmetastatic patients and metastatic patients with lymphocytopenia, consisting of lymphocyte count lower than 1500/mm3. In contrast, the mean percentages of T-reg with respect to total lymphocytes and CD4+ cells observed in both groups of metastatic patients with normal or low total lymphocyte count were significantly higher than in non-metastatic patients (lymphocytes: p< 0.025, CD4+ cells: p< 0.001).

Table 1. Clinical characteristics of 114 solid tumor patients
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Table 2. Percentages of abnormally high values of CD4+CD25+ lymphocytes
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* P < 0.01 vs non-metastatic patients

Table 3. Mean number of CD4+CD25+ lymphocytes and their mean percentages with respect to total lymphocytes and CD4+ lymphocytes in metastatic and non-metastatic patients
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* p<0.05 vs non-metastatic patients; ** p<0.025 vs non-metastatic patients; *** p<0.01 vs non-metastatic patients; **** p<0.001 vs nonmetastatic patients

The mean counts of NK and CD8 cells in relation to that of T-reg are reported in Table 4. As shown, no significant difference in the mean number of CD8 lymphocytes was found between patients with normal or abnormally elevated number of T-reg. On the contrary, patients with elevated number of T-reg showed a significantly lower number of NK cells with respect to that found in those with normal T-reg count. Finally, Table 5 shows the circadian rhythm of cortisol in relation to total lymphocytes, CD4+ cells and T-reg mean number. A normal cortisol rhythm, with morning values greater at least than 50% with respect to the values occurring during the afternoon, was found in 85/114 (75%). Total lymphocyte and CD4+ cell mean numbers observed in patients with altered cortisol rhythm were significantly lower than those found in patients with normal cortisol circadianicity (p<0.01), whereas no significant difference was seen in the mean number of T reg. Figure 1 and Figure 2 illustrate T-reg mean numbers in relation to tumor histoptypes in the overall patients and with respect to their disease extension, respectively. No significant difference was seen in relation to tumor histotype. The highest values of T-reg were observed in pancreatic cancer patients, without however significant differences with respect to the overall other histotypes. The metastatic disease was associated with a higher number of T-reg with respect to the non-metastatic group in all tumor histotypes, even though a statistically significant differences occurred for the only breast cancer (p<0.05) and colorectal cancer (p< 0.01).

Table 4. Mean values of NK cells and CD8+ lymphocytes in cancer patients with normal or abnormally high values of CD4+CD25+ lymphocytes
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* p<0.05 vs normal values of CD4+CD25+ lymphocytes

Table 5. Mean numbers of total lymphocytes, T helper (CD4+) lymphocytes and T regulator lymphocytes (CD4+CD25+) in relation to cortisol circadian secretion in cancer patients
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* P<0.01 vs patients with altered cortisol rhythm
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Figure 1. CD4+CD25+ lymphocyte mean number in relation to tumor histotype
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Figure 2. CD4+CD25+ lymphocytes in relation to tumor histotype in metastatic and non-metastatic cancer patients

IV. Discussion
According to previous preliminary clinical investigations (Sasada et al, 2003; Cesana et al, 2006), this study confirms in a greater number of cancer patients that the metastatic disease is characterized by the evidence of an abnormally increased percentage of T-reg lymphocytes with respect to both total circulating lymphocytes and CD4+ lymphocytes. This finding does not seem to represent a specific characteristic of some tumor histotypes, then it could constitute a general alteration occurring during the progression of the neoplastic disease, by representing a fundamental immune parameter of cancer-related immunosuppression.

Several immune molecules have appeared to suppress the anticancer immunity, namely IL-6, IL-10, IL-1, TNF-α and TGF-β, but it seems that the common end result of their mechanisms of action may be represented by the stimulation of T-reg generation, with a consequent inhibition of the activation of an effective anticancer immune reaction. On the same way, several immune cells are able to suppress the anticancer immunity, including macrophages, T helper-2 lymphocytes and some myeloidderived suppressor cells, but also in this case they would act in a suppressive way by promoting the generation of Treg.

Then, the detection of T-reg amounts in terms of both absolute number and percentages with respect to total lymphocytes and CD4+ cells could constitute a simple and adequate clinical immune parameter to quantify the whole status of the anticancer immunity in the single cancer patient. Moreover, future clinical studies will be required to establish the possible prognostic significance of changes in T-reg percentage and number in relation to the anticancer efficacy of the various standard antitumor therapies. Moreover, it has to be remarked that T-reg lymphocytes would not represent the only immune cells involved in the suppression of the anticancer immunity. In fact, there is at least another fundamental immunosuppressive system, consisting of the monocytemacrophage cell lineage (Sica and Bronte, 2007). In more detail, it has been observed that the bone marrow may release myeloid precursors provided by suppressive activity on the antitumor immune response and defined as myeloid-derived suppressor cells (MDSC) (Kusmartsev and Gabrilovich, 2005). These cells have appeared to be characterized by the cell surface expression of GR-1, CD11b and CD80 antigens (Anderson et al, 2002; van Ginderachter et al, 2006). The myeloid suppressor cells would promote the generation and activation of T-reg lymphocytes, which at the other side would stimulate MDSC release from the bone marrow and M2 macrophage differentiation (Terabe et al, 2003; Wie et al, 2006).

Moreover, the myeloid suppressive cells would inhibit the anticancer immunity by promoting macrophage differentiation into the M2 sub-type (Ikemoto et al, 2003), which plays a clear inhibitory effect on the anticancer immunity, namely through the release of IL-6 (Ueno et al, 2000), whereas the M1 macrophage sub-type may either stimulate or suppress the antitumor immunity (Mantovani et al, 2004). M1 and M2 macrophage sub-types have appeared to be characterized by a high production of IL-12 or IL-10, respectively (Ueno et al, 2000).

Then, further studies by concomitantly evaluating T reg and MDSC count, will contribute to better define the immune mechanism responsible for the suppression of the anticancer immunity.

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A phase II study of anastrozole plus the pineal anticancer hormone melatonin in the metastatic breast cancer women with poor clinical status

lissoniResearch Article (download PDF version)

Paolo Lissoni1*, Giuseppe Di Fede1, Antonio Battista2, Giusy Messina1, Remo Egardi1, Fernando Brivio3, Franco Rovelli1, Massimo Colciago4, Giuseppe Brera5

1 Institute of Biological Medicine, Milan
2 Azienda Sanitaria locale 2, Avellino;
3 Surgery Division, Bassini Hospital, Cinisello,Milan
4 I.N.R.C.A, Casatenovo, Lecco, Italy
5 Ambrosian University, Milan, Italy

dr. Paolo Lissoni

*Correspondence: Dr. Paolo Lissoni, Divisione di Radioterapia Oncologica, Ospedale S.Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italy; Fax: +390392332284, E-mail: p.lissoni@hsgerardo.org
Key words: Anastrozole, breast cancer, melatonin, pineal gland
Abbreviations: melatonin, MLT; estrogen receptor, ER;

Received: 9 March 2009; Revised 1 April 2009;
Accepted: 13 April 2009; electronically published: 28 May 2009

Summary

The recent advances in the psychoneuroendocrinology have suggested the possibility to modulate tumor hormone dependency through a neuroendocrine approach. In particular, it has been proven that the pineal neurohormone melatonin (MLT) may stimulate estrogen receptor (ER) expression in breast cancer cells and inhibit the aromatase activity. On this basis, a study was planned to evacuate the efficacy of a concomitant treatment with the aromatase inhibitor anastrozole plus MLT in metastatic breast cancer. The study included 14 metastatic breast cancer women of poor clinical conditions with ER positive or unknown. Both anastrozole and MLT were given orally at a dose of 1 mg at noon and of 20 mg in the evening, respectively. The clinical response consisted of complete response in 2 and partial response in 6 patients. Then, an objective tumor regression was achieved in 8/14 (57%) patients, with a median duration of 26 months. No neoplastic cachexia occurred on treatment. This preliminary study shows that a neuroendocrine strategy with anastrozole plus the pineal hormone MLT may represent a new effective and well tolerated regimen in the treatment of metastatic breast cancer women, including those with poor clinical status, with therapeutic results apparently superior to those reported in the literature with the only aromatase inhibitor. Then, these results would justify further randomized studies of aromatase inhibitors with or without a concomitant administration of MLT, in an attempt to establish whether the pineal hormone may enhance the efficacy of the aromatase inibibitors in the treatment of human advanced breast cancer.

I. Introduction
Recent experimental studies have demonstrated that the hormone dependency is at least in part under a psychoneuroendocrine regulation (Cos et al, 2008;Grant et al, 2009). In particular, it has been shown that the pineal hormone melatonin (MLT), whose anticancer properties have been well demonstrated (Bartsch et al, 1981; Maestroni, 1993; Reiter et al, 2002), may in vitro stimulate estrogen receptor (ER) expression on breast cancer cell lines (Molis et al, 1995). Therefore, the hormone dependency of breast cancer cells would not depend only on intrinsic characteristics of cancer cells themselves, but also on host neuroendocrine regulation of tumor cell proliferation and differentiation (Bartsch et al, 2000). Moreover, cancer progression has been proven to be associated with pineal alterations, consisting of a progressive decline in MLT nocturnal production. (Maestroni, 1993). Therefore the advanced cancer would require a substitutive endocrine therapy with MLT (Bartsch et al, 1981; Maestroni, 1993). Previous preliminary clinical studies had already suggested that the concomitant administration of the pineal hormone MLT may apparently increase the efficacy of tamoxifen therapy in the treatment of metastatic breast cancer (Lissoni et al, 1995). Moreover, experimental studies have shown that the activity of aromatase enzyme, which is responsible for the peripheral production of estrogens from testosterone (Bagatell et al, 1994), is under a light/dark circadian rhythm (Bhatnagar et al, 1992). Because of the fundamental role of the pineal hormone MLT in the regulation of the daily photoperiod (Bartsch et al, 1981), it is possible to hypothesize that MLT may be involved in the control of the aromatase activity. In fact, recent studies have demonstrated an inhibitory action of MLT on the aromatase activity (Cos et al, 2005). This finding could reserve a prosiming application in the treatment of both early and advanced breast cancer. This statement is justified by the fact that the aromatase inhibitors represent a new class of agents in the endocrine treatment of breast cancer Plourde et al, 1994), with a potential efficacy superior to that achieved by the previous hormonal therapies with anti-estrogens, such as tamoxifene, even though tumor response rate obtained by the aromatase inhibitors are generally not greater than 40%. On this basis, a phase II study was planned in an attempt to evaluate the efficacy of a neuroendocrinotherapeutic regimen consisting of a concomitant administration of the aromatase inhibitor anastrozole and the pineal hormone MLT in metastatic breast cancer women with poor clinical conditions.

II. Materials and methods
The study included 14 consecutive metastatic breast cancer women (median age: 72 years, range 51-82), who were followed at Biological Medicine Institute in Milan, or at Health Local Unit 2 of Avellino, from Feb. 2002 to Sept. 2003. Eligibility criteria were, as follows: histologically proven metastatic breast cancer, measurable lesions, ER positive or unknown, no ability to tolerate chemotherapy because of age, low performance status (PS), important clinical illnesses other than cancer and/or heavy chemotherapeutic pre-treatments, no previous endocrine therapies for the metastatic disease, no double tumor and life expectancy less than 1 year. Previous heavy chemotherapeutic treatment consisting of at least 3 chemotherapeutic lines was made in 11/14 (79 %) patients. Dominant metastasis sites were, as follows: soft tissues:1; bone:1; lung:7 (neoplastic lymphangitis:2); liver:1; lung + liver:1; bone marrow:3. Time-span since first diagnosis of the primary tumor was 44 months (31-66 months). All patients had an acceptable social conditions. The minimum and median follow-up periods were 60 months and 72 months respectively. In all patients, in the case of disease progression, at least to other endocrine therapeutic lines with other aromatase-inhibitors were planned. The experimental protocol, wich was approved by the Health Direction of Biological Medicine Institute of Milan, was explained to each patient and informed consent was obtained. The treatment consisted of anastrozole at a dose of 1 mg/day orally at noon, plus MLT at 20 mg/day orally in the evening, generally half-hour before sleeping, to correct cancer progression-related decline in MLT night secretion (10). Patients were considered to be evaluable when they were treated for at least 3 consecutive months. The clinical response was evaluated according to WHO criteria. Complete response (CR) was the complete disappearance of all neoplastic lesions for at least 1 month. Partial response (PR) was a reduction greater than 50 % of the sum of all neoplastic lesions, for at least 1 month. Stable disesase (SD) was no increase or decrease greater tha 25 % of tumor volume. Progressive Disease (PD) was an increase in tumor volume greater than 25 % or the appearance of new neoplastic lesions. PS was assessed according to Karnofsky’s score, consisting of the evaluation of the quality of life in relation to patient activity and bed-rest period. ER was positive in 10 and unknown in the remaining 4 patients. The median PS was 80% (range 70-100). Data were statistically evaluated by the chi-square test and the Student’s t test, as appropriate.

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Table 1: Clinical characteristics of metastatic breast cancer women and their clinical response (WHO criteria) to a neuroendocrine regimen consisting of anastrozole plus the pineal hormone melatonin.

III. Results
All patients were fully evaluable for the clinical response. The clinical characteristics of patients and their individual clinical response to the treatment are reported in Table 1. As reported, a complete response (CR) was achieved in 2/14 (14%) (soft tissues:1; lung lymphangitis:1). A partial response (PR) was obtained in other 6/14 (43%) (bone:1; lung:3; liver:1; bone marrow:1). Then, an objective tumor response (CR + PR) was reached in 8/14 (57%) patients. The median duration of response was 26 months (range 9-42 months). A stable disease (SD) was seen in other 4/14 (29%), with a median duration of 25 months (range 10-27). Therefore, a disease-control (DC:CR + PR + SD) was achieved in 12/14 (86%) patients, whereas the remaining 2/14 (14%) patients had a progressive disease (PD). No significant difference in tumor response rate was observed between patients with positive or unknown ER ( 6/10(60%) vs 2/4(50%) ). An overall survival at 1 year and at 3 year was achieved in 11/14 (79 %) and in 5/14 (36 %) patients, respectively. Moreover, 3/14 (21%) patients were still alive at 5 years. The treatment was well tolerated in all patients.

Moreover, most patients experienced a relief of asthenia under the treatment and in no patient the neoplastic cachexia occurred. Finally, an evident increase in PS mean values was achieved under treatment, even though it did not reach the statistical significance (86 ±5 vs 93 ± 4, mean ± SE).

IV. Discussion
The results of this preliminary phase II study, by showing a percentage of 1-year survival greater than 70% in patients with live expectancy less than 1 year, would suggest that a neuroendocrine regimen consisting of the aromatase inhibitor anastrozole plus the pineal neurohormone MLT may represent a new effective therapeutic strategy in the treatment of metastatic breast cancer women, also in patients with poor clinical conditions, who would not be able to tolerate the most aggressive therapies. The concomitant administration of the pineal hormone would seem to enhance the efficacy of the aromatase inhibitor in terms of objective tumor regressions with respect to the results commonly reported in the literature with the only aromatase inhibitor (Plourde et al, 1994), which are generally lower than 40%.

The time to progression would seem to be apparently increased by the concomitant treatment with MLT.This finding is not surprising, since MLT could enhance the therapeutic anticancer acitivity of the aromatase inhibitors by either exerting direct antiproliferative antitumor effects (Bartsch et al, 1981; Maestroni, 1993; Reiter et al, 2002), or further inhibiting the aromatase activity by acting on gene and oncogene expression (Molis et al,1995; Cos et al, 2005). In addiction, MLT appeared to stimulate ER expression of breast cancer lines, by transforming ER negative into ER positive breast cancer, as observed in experimental conditions (Danforth et al, 1983).

Since the prognosis of ER positive breast cancers is clearly better than that of ER negative ones, MLT could per se improve the clinical couse of mammary tumors. Finally, because of its interesting therapeutic efficacy as a supportive care (Reiter et al, 2002), MLT would be responsible for the evident improvement in the relief of asthenia and in preventing the occurrence of the neoplastic cachexia. On the other hand, because of the inhibitory effect of MLT (Grant et al, 2009; Reiter et al, 2002) on cancer cell proliferation, the anticancer activity of this polyendocrine regimen would be due not only to an indirect effect, depending on a diminished estrogen production following aromatase enzyme inhibition, but also on a direct inhibition of cancer cell growth, due to MLT itself. Therefore, the results of this preliminary study may justify further clinical randomized investigations with the only aromatase inhibitor versus the concomitant treatment with MLT, in an attempt to confirm the ability of the pineal hormone to enhance the antitumor properties of the aromatase inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer women with poor clinical conditions.

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2009: Lissoni P; Fumagalli L; Brivio F; Rovelli F; Messina G; Di Fede G; Colciago M; Brera G
Division of Radiation Oncology, Milan, Italy

Biotherapy with the pineal hormone melatonin plus aloe and myrrh tincture in untreatable metastatic cancer patients as an essence therapy of cancer

Research Article

P. Lissoni1,*, F. Rovelli1, G. Messina2, F. Brivio3, B. Boniardi1, G. Porro1, L.Vigore4, G. Di Fede1, P. Marchiori1, G. Brera5

1 Institute of Biological Medicine, Milan, Italy
2 Psychiatric Division, Policlinico Hospital, Milan
3 Division of Surgery, Bassini Hospital, Cinisello,Milan;
4 Laboratory of Immunomicrobiology,San Gerardo Hospital, Monza, Milan;
5 Ambrosian University, Milan, Italy.

*Correspondence: Dr. Paolo Lissoni, Divisione di Radioterapia Oncologica, Ospedale S. Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italia. Fax: +390392332284, e-mail: p.lissoni@hsgerardo.org
Key words: Aloe Vera, Melatonin, Mirrh, and Anticancer Immunity
Abbreviations: Melatonin (MLT), complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), disease control (DC), progressive disease (PD), T helper lymphocytes (TH, CD4+), T regulatory lymphocytes (T reg, CD4+ CD25+)

Received: 30 July 2009; Revised: 18 October 2009
Accepted: 20 October 2009; electronically published: December 2009

Summary

Background: The recent advances in understanding the immunobiological interactions responsible for cancer progression have allowed us to define the mechanisms of action of some plants, whose antitumor properties were already known by the popular Medicine, in particular Aloe and Myrrha, whose mixture was already therapeutically utilized more than 2000 years ago by the Essence medicine. Moreover, some endogenous natural substances, namely the main hormone produced by the pineal gland melatonin (MLT) may also play anticancer activity. On this basis, a study was performed with a biological regimen consisting of MLT, Aloe and Myrrha in untreatable metastatic cancer patients with life expectancy lower than 1 year. Methods: The study included 35 patients. MLT was given orally at 20 mg/day in the evening and a mixed Aloe and Myrrha tincture was administered at a dose of 5 ml/thrice daily. Results: The clinical response consisted of complete response (CR) in 1, partial response (PR) in 2, stable disease (SD) in 19 patients, whereas the remaining 13 patients had a progressive disease (PD). Thus, a disease control (CR + PR + SD) was achieved in 22/35 (63%)patients. Moreover, a survival longer than 1 year was achieved in 17/35 (49%) patients. Finally, DC was associated with an evident improvement in the immune status, namely consisting of a decrease in the number of T regulatory lymphocytes, which are the main cells responsible for the suppression of the anticancer immunity. Conclusion: This preliminary study shows that a biological anticancer regimen consisting of the pineal hormone MLT in association with Aloe and Myrrha mixture, already known at the times of the Essence medical tradition, may induce a control of the neoplastic disease by stimulating the anticancer immunity, in a relevant percentage metastatic cancer patients, who did not respond to the conventional anticancer treatments and for whom no other standard therapy was available.

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