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L’infezione parodontale, cos’è e quali sono i sintomi della parodontite?

L’infezione paradontale (o parodontite) è un’infiammazione dei tessuti che circondano e sostengono i denti, ovvero gengive, legamento parodontale ed osso alveolare. L’infezione si sviluppa a causa della colonizzazione di questi tessuti da parte di alcuni patogeni orali; mentre l’infiammazione si ha a causa della risposta immunitaria che ne consegue.

L’infezione parodontale può svilupparsi a livello sistemico e coinvolgere il sistema cardiovascolare, il sistema endocrino, il sistema riproduttivo ed il sistema respiratorio, e questo la rende una malattia multifase complessa.

La parodontite comporta un’infiammazione dovuta all’interazione tra l’infezione batterica e la risposta del sistema immunitario dell’ospite, e può portare a distruzione progressiva del legamento parodontale e dell’osso alveolare. Può anche portare a recessione delle gengive.

Non è chiaro come si sviluppi l’infezione parodontale, in quanto ogni individuo presenta una propria composizione microbica orale, ed ognuno mostra una diversa risposta immunitaria all’infezione: ne consegue che ogni infezione dei tessuti orali è da considerarsi a sé.

Esistono più di 500 specie batteriche diverse in grado di colonizzare la bocca di un adulto. Alcune delle specie più diffuse responsabili di infezione sono:

  • Porphyromonas gingivalis
  • Prevotella intermedia
  • Bacteroides forsythus
  • Campilobacter rectus
  • Actinobacillus actinomycetemcomitans.

Correlazione tra parodontite ed altre malattie

Sono state sviluppate molte tecniche per poter analizzare la composizione della placca dentale e stabilire qual è la prevalenza batterica nel cavo orale del paziente.

Recenti studi suggeriscono che l’infezione parodontale può aumentare il rischio di alcune malattie, tra cui le malattie coronariche ed eventi collegati ad esse, come angina ed infarto, aterosclerosi, ictus, diabete mellito, parto pretermine, parto con basso peso alla nascita e patologie respiratorie varie.

Questo avviene perché la parodontite avvia un’infiammazione sistemica, che può essere monitorata da marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva, i livelli di fibrinogeno e le citochine salivari.

Scopri il ruolo delle citochine come marker infiammatori con l’analisi salivare delle citochine

Quando parliamo di parodontite, parliamo di infezioni del cavo orale: esiste un equilibrio tra la presenza microbica e la risposta immunitaria dell’ospite; se questo equilibrio viene perturbato, si sviluppa la malattia parodontale. La peculiarità dei patogeni del microbiota orale è che questi possono interagire con i tessuti dell’ospite anche senza penetrazione diretta nei tessuti.

A livello dei denti, i microrganismi nel cavo orale formano un biofilm, ovvero un’aggregazione di specie microscopiche che coesistono, che prende il nome di placca dentale.

La cavità orale è una fonte continua di agenti infettivi e le condizioni di questa riflettono spesso la progressione delle patologie sistemiche. Il cavo orale sembra fungere da serbatoio batterico.

L’omeostasi parodontale, la patogenesi della parodontite cronica ed il ruolo delle citochine coinvolte

Il tessuto parodontale, proprio come gli altri tessuti del nostro corpo, si rinnova periodicamente. Questo processo di sostituzione delle cellule “vecchie” con le cellule “nuove” prende il nome di turnover. Se il paziente è in salute, vi è un equilibrio tra il turnover cellulare ed una risposta immunitaria dell’ospite.

Il sistema immunitario a livello del cavo orale è stimolato sia dal microbiota commensale (ovvero da quello che “convive” abitualmente nella bocca dell’ospite), che dalla stimolazione meccanica della masticazione.

Nel solco gengivale si trovano normalmente alcuni neutrofili ed altre cellule del sistema immunitario, comprese le cellule Th17 e le cellule dell’immunità innata. Se però il microbiota abituale del paziente viene alterato dalla presenza di microrganismi patogeni, la risposta immunitaria si attiva in maniera eccessiva e nel tentativo di eliminare i patogeni, distrugge i tessuti.

Durante l’infiammazione vengono prodotte diverse citochine nei tessuti di infezione

L’interazione tra microbiota, patogeno e sistema immunitario porta alla secrezione di citochine, che vanno a loro volta ad aumentare l’infiammazione, richiamando altre cellule del sistema immunitario, più specifiche contro il patogeno riconosciuto. Inoltre, da un sottogruppo cellulare del sistema immunitario, viene secreto anche un altro tipo di citochine, che ha il compito di differenziare uno specifico sottoinsieme di linfociti.

Le citochine vengono secrete da diversi gruppi cellulari, e possono agire sia come amplificatori dell’infiammazione, che come responsabili diretti della distruzione dei tessuti.

La rete delle citochine nella patogenesi della parodontite

In breve, le citochine proinfiammatorie IL-1, IL-6 e TNF-alpha vengono secrete dalle cellule parodontali e dalle cellule del sistema immunitario dell’ospite dopo la stimolazione da parte dei microbi e provocano danni diretti ai tessuti.

A questo punto le altre cellule del sistema immunitario, tra cui le cellule T-indifferenziate e le cellule B, si differenziano in cellule T-mature attive contro il patogeno o in plasmacellule (le cellule in grado di secernere gli anticorpi). Queste cellule, sotto la stimolazione delle citochine, possono attivare o promuovere altre cellule effettrici, che esercitano effetti pro-infiammatori o anti-infiammatori.

Tra i diversi attori cellulari che agiscono in questi casi abbiamo le cellule TH1 e T-regolatrici che possono agire come protettori, mentre le cellule TH2/B e TH17 possono agire sia come distruttori dei tessuti, che come protettori.

Al fine di valutare il grado di infiammazione è consigliata la ricerca di alcune citochine: IL-1Beta, TNF-alfa e IL-6 (azione pro-infiammatoria) ed IL-17A ed IL-22 (azione protettiva).

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Dott.ssa Giulia Aliboni 

Biologo nutrizionista

Testo scientifico a cura del Dott. Mauro Mantovani

Responsabile Ricerca e Sviluppo IMBIO
Direttore Scientifico IMBIO Academy

Riferimenti: Citochine, Paradontite, Risposta immunitaria
Redattore: Dott.ssa Giulia Aliboni


Qual’è il ruolo delle citochine coinvolte nella patogenesi della parodontite cronica?

L’omeostasi del tessuto parodontale, la patogenesi della parodontite cronica e il ruolo delle citochine coinvolte.

In uno stato di salute, il turn-over “locale” e una risposta immunitaria moderata dell’ospite sono equilibrate.
Il microbiota commensale e la stimolazione meccanica causata dalla masticazione partecipano al reclutamento dell’immunità della mucosa locale. In questo stato, vi è un numero appropriato di neutrofili infiltranti nel solco gengivale, nonché alcune cellule immunitarie residenti nel tessuto stesso, comprese le cellule Th17 e le cellule linfoidi innate.

L’interazione tra il microbiota orale e gli agenti patogeni

Tuttavia, se la patogenicità immunitaria del microbiota locale è aumentata dalla colonizzazione di patogeni (chiavi di volta), che attivano eccessivamente la risposta immunitaria dell’ospite, viene avviata la distruzione dei tessuti.

L’interazione tra il microbiota e tutte le cellule ospiti porta alla prima ondata di secrezione di citochine (1), che partecipa principalmente all’amplificazione della stessa in senso pro-infiammatorie e al reclutamento, attivazione e differenziazione di specifiche cellule immunitarie. Inoltre, un gruppo di citochine (2) strettamente correlate alla differenziazione di uno specifico sottoinsieme di linfociti viene secreto dagli MNP e dagli APC dopo la stimolazione da parte del microbioma. Ciascuno di questi sottoinsiemi cellulari secerne un certo pattern di citochine, che potrebbe agire come fattore di feedback positivo o effettore diretto (3), portando infine alla distruzione dei tessuti.

La rete di citochine nella patogenesi della paradontite

 

In questa figura gli effetti delle citochine nella risposta immunitaria dell’ospite sono mostrati a livello delle interazioni intercellulari.

In breve, le citochine proinfiammatorie ben consolidate delle famiglie IL-1, IL-6 e TNF vengono secrete dalle cellule parodontali e dagli immunociti dell’ospite dopo la stimolazione da parte dei patobionti, che attivano e reclutano specifici sottoinsiemi di cellule immunitarie provocando danni diretti ai tessuti.

Quindi, le cellule T naive e le cellule B si differenziano in cellule T mature o plasmacellule sotto l’azione di citochine specifiche e attivano o promuovono ulteriormente altre cellule effettrici, come osteoclasti e neutrofili, che esercitano effetti pro-infiammatori o antinfiammatori.

Tra questi sottoinsiemi cellulari, le cellule Th1 e Treg agiscono principalmente come protettori, mentre le cellule Th2 / B e Th17 esercitano effetti complessi che possono portare alla distruzione o alla protezione dei tessuti in determinate circostanze.

Misurare le Interleuchine con un metodo semplice e non invasivo per individuare il trattamento più efficace atto a migliorare lo stato di salute

Oggi la misurazione delle interleuchine può essere effettuata su saliva con un metodo semplice, affidabile e soprattutto non invasivo.

Il livello di concentrazione nella saliva di una determinata citochina consente di determinare, in caso di infiammazione, il trattamento più efficace per migliorare lo stato di salute dell’individuo.

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Dott. Mauro Mantovani 

Responsabile Ricerca e Sviluppo IMBIO
Direttore Scientifico IMBIO Academy

Riferimenti: Citochine, Paradontite, Risposta immunitaria
Redattore: Dott. Mauro Mantovani

 



I rapporti sull’attività antimicrobica e antinfiammatoria della lattoferrina ne hanno identificato il suo significato nella difesa dell’ospite contro le infezioni e l’infiammazione estrema

La lattoferrina (LF), una proteina legante il ferro appartenente alla famiglia della transferrina (PM: 80 KDa), ha numerose funzioni. Anche se Lf è stata isolata per la prima volta dal latte, si trova anche nella maggior parte delle secrezioni esocrine e nei granuli secondari dei neutrofili. I rapporti sull’attività antimicrobica e antinfiammatoria della lattoferrina ne hanno identificato il suo significato nella difesa dell’ospite contro le infezioni e l’infiammazione estrema (infiammazione cronica persistente di alto grado).

In particolare la lattoferrina (LF) è una proteina legante il ferro non eme, appartenete alla famiglia della transferrina con un’affinità per il ferro, anche 2 volte superiore rispetto a quest’ultima.

In un organismo adulto, la lattoferrina viene sintetizzata dalle cellule epiteliali ghiandolari e viene rilasciata nei fluidi mucosi che “bagnano” la superficie degli organi. Le sue concentrazioni massime si trovano nel colostro e nel latte e livelli inferiori nei fluidi secretori come lacrime, saliva, secrezioni nasali e bronchiali e nelle secrezioni esocrine del pancreas, del tratto gastrointestinale e il sistema genitale. La sua presenza è stata confermata in la sintesi dei granuli specifici dei neutrofili e della lattoferrina avviene durante la granulopoiesi allo stadio dei mielociti.

La struttura molecolare della Lattoferrina

La lattoferrina umana è una proteina caricata positivamente composta da una singola catena polipeptidica comprendente 703 amminoacidi, piegati in due lobi globulari simmetrici – lobi N e C. Ogni lobo è organizzato in due domini (domini N: N1 e N2; domini C: C1 e C2) collegati da una regione cerniera contenente un’α- elica a tre spire.

Entrambi i lobi mostrano un’omologia del 33- 41% nella struttura. Ogni lobo ha un sito di legame per gli ioni ferro (Fe + 2 o Fe + 3) e uno o più potenziali siti di glicosilazione, a seconda della specie da cui è isolato LF. Dipendente nella sua forma, il peso molecolare di LF varia tra 76 e 80 kD. Il grado di saturazione del ferro determina la struttura spaziale di LF, che si presenta in due forme: apolattoferrina (apo-LF), con bassa saturazione di ferro e ololattoferrina ricca di ferro (olo-LF).

La Lattoferrina in commercio

La lattoferrina umana ricombinante bioattiva disponibile in commercio (rhLF) ha tre diverse forme con diversi livelli di saturazione del ferro; apo-rhLF (senza ferro <10%), pis-rhLF (parzialmente saturo di ferro, a ~ 50%) e olo-rhLF (> 90% di saturazione).

L’affinità per la lattoferrina del ferro dipende dal pH e aumenta quando il pH diventa leggermente acido. Saturazione parziale del ferro della lattoferrina (al 15-20%) si trova naturalmente nel corpo. LF mostra un’elevata omologia strutturale indipendentemente dalla specie di mammiferi da cui è stato isolato. La lattoferrina è stata estratta dal colostro umano (lattoferrina umana, hLF); capra (lattoferrina di capra, gLF) con elevata omologia con hLF; cammello (lattoferrina di cammello, cLF) e mucca (lattoferrina bovina, bLF).

I ricercatori hanno stabilito le funzioni della lattoferrina provenienti da varie fonti, con molti studi recenti hanno portato nuove scoperte sul suo ruolo. LF ha una vasta gamma di proprietà fisiologiche, mostrando attività immunomodulatorie, antinfiammatorie, antibatteriche, antivirali, antimicotiche, antiparassitarie, antitumorali, eccezionale attività osteogenica e promozione della formazione di nuovi vasi sanguigni.

Associato con il tessuto mucoso, LF è un componente importante del sistema immunitario innato. Presenta batteriostatico e battericida proprietà contro i batteri Gram-positivi (+) e Gram-negativi (-). Una delle sue funzioni di base e ben note è il trasporto del ferro. Prodotto da cellule specializzate, ad es. nei reni, LF mostra effetti sia antibatterici che antiossidanti, protezione contro le infezioni del tratto urinario. Qui, il meccanismo d’azione consiste nel controllare e ridurre la concentrazione di ferro libero disponibile per i batteri nel sistema urinario.

La regolazione della concentrazione di LF coinvolge macrofagi e monociti con recettori ad alta affinità per LF, consentendo loro di rimuovere rapidamente l’eccesso di LF dalla circolazione. I recettori legano il ferro, trasformandolo in ferritina, mentre la molecola di LF viene degradata.

Trasporto della Lattoferrina

Piccole molecole, compresi i farmaci, richiedono portatori di soluti della famiglia SLC per effettuare il loro assorbimento. La lattoferrina, come proteina, è troppo grande per sfruttare tale percorso, e invece passa dallo stomaco attraverso le cellule epiteliali e nel sangue usando l’endocitosi, specialmente tramite le placche di Peyer, e quando è incapsulato (“Formulato entericamente”) nei liposomi. Questo assorbimento avviene quindi principalmente attraverso la circolazione linfatica piuttosto che attraverso la circolazione portale. LF può anche entrare ed essere riassorbito dalla bile. Attraverso il sangue LF può essere ulteriormente trasportato al SNC tramite il liquido cerebrospinale e attraverso la barriera emato-encefalica.

La somministrazione orale di LF, come è comune con la maggior parte dei farmaci proteici, è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale umano (GIT) e porta a una riduzione terapeutica efficienza. Di conseguenza, i livelli di biodisponibilità orale assoluta di LF nativa possono essere inferiori all’1%. Nuovi sistemi di somministrazione per migliorare l’assorbimento di LF stanno attirando una crescente attenzione.

Le seguenti caratteristiche dovrebbero essere considerate quando si progetta la formulazione ideale per la somministrazione orale di LF: (1) sicurezza e biocompatibilità del sistema di somministrazione orale; (2) efficienza di intrappolamento; e (3) mantenimento o potenziamento delle proprietà terapeutiche naturali di LF.

LF è nota per essere parzialmente degradata dall’attività enzimatica nel GIT. È stato riportato che bLF è idrolizzata dalla tripsina in frammenti con varie masse molecolari ma i grandi frammenti ([* 30 kDa) hanno mostrato resistenza a ulteriore degradazione. LF può essere completamente degradata durante il passaggio attraverso lo stomaco e l’intestino tenue in vivo negli esseri umani. Gli enzimi nel GIT catalizzano i processi degradativi di LF attraverso la scissione idrolitica del legame peptidico (proteasi) o la modifica chimica della proteina come l’ossidazione e la fosforilazione. Tuttavia, ha dimostrato che bLF ha resistito alla principale degradazione proteolitica nel lume intestinale di topi adulti ed è stato trasportata attraverso il lume intestinale come una molecola intatta.

La barriera di assorbimento presentata dallo strato di gel di muco che copre il tessuto epiteliale gastrointestinale (GI) limita il trasferimento di LF a siti di azione sistemici. Piccole proteine e peptidi lipofili vengono assorbiti principalmente dalle cellule epiteliali attraverso la via transcellulare, mentre proteine e peptidi più idrofili e relativamente più grandi possono in misura limitata entrare nella circolazione sistemica attraverso la via paracellulare attraverso giunzioni strette. Le barriere enzimatiche e di assorbimento contribuiscono alla permeabilità intrinseca molto scarsa di LF attraverso l’epitelio intestinale.

Lattoferrina Liposomiale

In uno studio che impiegava bLF incapsulata in liposomi composti da fosfatidilcolina (PC), la somministrazione orale di LF liposomiale ha mostrato effetti più marcati in termini di soppressione rispetto a LF non liposomiale sul fattore di necrosi tumorale (TNF) indotto da LPS in sangue periferico (PBMC), nonché sull’espressione di TNF-a nel tessuto parodontale marginale. E’ stato dimostrato che i liposomi caricati con LF hanno migliorato la resistenza di LF agli enzimi digestivi, aumentando così l’effetto inibitorio di Lf somministrato per via orale sul riassorbimento osseo alveolare utilizzando modelli di parodontite indotta da LPS. Allo stesso modo, è stato pubblicato uno studio sull’impiego di LF liposomiale per gli effetti antitumorali su melanoma, grazie alla capacità dei liposomi di aumentare l’assorbimento della proteina e il suo accumulo nelle cellule, oltre a proteggere la LF dalla degradazione. La capacità dei liposomi di aumentare l’assorbimento di LF potrebbe essere spiegata dal loro accumulo nelle cellule e dalla capacità di proteggere Lf dalla degradazione enzimatica.

Lattoferrina: un elemento importante nella difesa dell’ospite 

Neutrofili e lattoferrina

LF gioca un ruolo importante nella difesa dell’ospite, al suo rilascio dal neutrofilo. LF migliora anche l’attività delle cellule Natural Killer nella difesa immunitaria e può limitare l’ingresso del virus nelle cellule ospiti durante l’infezione. Come parte della risposta infiammatoria dell’ospite, i leucociti, inclusi i neutrofili, rilasciano LF dai loro granuli, dove è normalmente immagazzinato.

I neutrofili attivati rilasciano anche fibre di cromatina, note come trappole extracellulari dei neutrofili (NET), che intrappolano e uccidono, tra gli altri, i batteri. Queste reti modulano allo stesso modo sia l’infiammazione acuta che quella cronica. NET si trovano anche in varie condizioni autoimmuni come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico. È interessante notare che 106 neutrofili umani possono rilasciare 15 μg di LF.

Oltre al DNA e agli istoni, le fibre NET contengono proteine extranucleari e proteine come elastasi, mieloperossidasi (MPO) e LF. LF può anche servire da inibitore intrinseco del rilascio di NET in circolazione controllandone il rilascio.

Oltre ad essere parte integrante dei fluidi corporei, la LF senza ferro è immagazzinata nei granuli secondari citoplasmatici dei neutrofili. Durante l’infiammazione, LF viene rilasciato e la concentrazione di LF nel sito dell’infiammazione viene aumentata da 0,4–2,0 μg / mL a 200 μg / mL, giocando un ruolo importante nel meccanismo di feedback della risposta infiammatoria.

LF è anche sintetizzata a livello renale supportando il sistema di difesa immunitaria riducendo il ferro libero dalle urine e rendendolo quindi disponibile per le funzioni metaboliche. È noto che LF modula il suo effetto interagendo con specifici recettori cellulari delle cellule epiteliali e immunitarie e come lipopolisaccaride agli elementi batterici pro-infiammatori. Utilizzando due vie di segnalazione note, il fattore nucleare- kappa B (NF-κB) e la chinasi MAP, LF a livello cellulare modula la differenziazione, la maturazione, l’attivazione, la migrazione, la proliferazione e le funzioni delle cellule immunitarie.

In uno scenario in vitro di LF che supporta l’attivazione della risposta immunitaria, nel sito della lesione, LF accumula i neutrofili che promuovono l’interazione cellula-cellula e l’attivazione della fagocitosi da parte dei leucociti polimorfonucleati (PMN) e dei macrofagi. Di conseguenza, le citochine pro-infiammatorie diminuiscono di numero e l’attività delle cellule natural killer (NK) aumenta supportando così l’attivazione dei linfociti.

Ruolo della lattoferrina nell’attivazione delle cellule immunitarie. La lattoferrina entra nei microvilli intestinali attraverso l’aiuto dei di alcuni recettori presenti sulla superficie mucosa delle cellule intestinali. La molecola della lattoferrina aumenta ulteriormente la risposta immunitaria a causa di IFN- γ, TNF- α, IL-6 e attivando cellule NK, PMN e CD3 +

La Lattoferrina nel trattamento della malattia parodontale

La lattoferrina viene utilizzata anche nel trattamento della malattia parodontale, grazie alla sua azione batteriostatica contro batteri che formano la placca, come Streptococcus mitis, Streptococcus gordoni, Streptococcus salivarius e Streptococcus mutans.

La lattoferrina è una delle proteine presenti nella saliva. La concentrazione di LF nel fluido crevicolare gengivale dipende dal volume della saliva secreta, ma anche dalla condizione patologica del cavo orale. È stato mostrato in i campioni raccolti localmente dalla cavità orale di pazienti con malattie gengivali, la concentrazione di LF è aumentata a 63 ng / sito, mentre in quelli con malattia parodontale è aumentato a 90 ng / sito, rispetto ai livelli sani soggetti (36 ng / sito / sito). Il significato di LF nelle malattie parodontali è enfatizzato da studi sperimentali. Nei test su topi con knockout di lattoferrina (LFKO – / -) e indotto da alloxano diabete, gli animali erano più suscettibili alla parodontite indotta da Aggregatibacter actinomycetemcomitans.

Le malattie parodontali sono associate all’infiammazione del tessuto che circonda il dente, a causa dell’accumulo della placca sottogengivale formata principalmente da batteri Gram-negativi.

Un nuovo metodo di trattamento della malattia parodontale utilizza la LF bovina che:

  1. inibisce il processo infiammatorio legandosi liberamente agli ioni ferro
  2. si legano alla superficie dei batteri
  3. inibisce la crescita del biofilm

Le proprietà batteriostatiche di LF sono confermate da prove cliniche. Il problema frequente dell’alitosi (cattivo odore orale) causato dal metabolismo batterico si riscontra in circa il 50% dei pazienti nel mondo, e nel 90% l’eziologia è correlata ai processi microbici nella cavità orale. È accompagnato dalla presenza di placca e tartaro, malattie parodontali, come la parodontite e infezioni che coinvolgono protesi, carie, ulcere alla bocca e ulcerazioni.

In studi randomizzati, ai pazienti con alitosi è stata somministrata una singola dose orale di un farmaco commerciale, una compressa contenente 20 mg di lattoferrina, 2,6 mg di lattoperossidasi, e 2,6 mg di glucosio ossidasi. Già 30 minuti dopo la somministrazione della compressa, il cattivo odore è stato inibito.

Proprietà antimicrobiche della Lattoferrina 

Una delle caratteristiche più note di LF è che è antibatterico, antivirale, antifungino, antinfiammatorio e anti- cancerogeno. La sua capacità di limitare la disponibilità di ferro ai microbi è una delle sue proprietà amicrobiche cruciali.

L’effetto battericida è una proprietà molto importante dell’LF, rendendolo un’interessante alternativa agli antibiotici resistenza. È stato dimostrato che la lattoferrina è un agente antimicrobico efficace.
L’attività antibatterica della lattoferrina è attribuita alla sua capacità di sequestrare il ferro, un elemento necessario per la crescita e la proliferazione di microrganismi nei fluidi corporei. Inibizione della proliferazione batterica da parte di la lattoferrina tramite chelazione del ferro libera è una delle sue prime funzioni scoperte. È stata determinata la sua attività antibatterica da studi in vitro in cui la soluzione allo 0,5% della lattoferrina purificata ottenuta dal latte umano, priva di immunoglobulina, lisozima e transferrina, sono stati posti sulla superficie del gel con due specie di batteri, Staphylococcus albus e Staphylococcus aureus.

È stato dimostrato che LF inibisce la crescita di S. albus e l’introduzione di ferro ionizzato nel la soluzione di lattoferrina ha neutralizzato quell’effetto.

La lattoferrina ha anche un effetto battericida non correlato al legame del ferro. Ha la capacità di influenzare i batteri direttamente, grazie alla sua struttura specifica con una regione N-terminale altamente caricata positivamente. Agendo sulle pareti cellulari dei batteri Gram positivi, LF è in grado di disintegrarsi loro, aumentando la loro permeabilità e di conseguenza inducendo la morte cellulare.

LF si lega al lipopolisaccaride (LPS), parte integrante delle pareti dei batteri Gram-negativi, che porta alla loro disintegrazione. Studi sperimentali hanno dimostrato che l’effetto battericida dell’LF dipende dalla sua concentrazione. Un contatto diretto della lattoferrina con la pepsina nello stomaco porta alla digestione o degradazione idrolitica. La lattoferrina così generata ha un effetto antibatterico più potente e uno spettro più ampio di azione rispetto a LF nativa. L’effetto inibitorio sui microrganismi si ottiene a una dose bassa (0,5-500 mg / mL).

LF mostra anche un effetto sinergico in combinazione con antibiotici. Il meccanismo consistente nell’aumentare la permeabilità della parete cellulare facilita la penetrazione dell’antibiotico nel citoplasma della cella di destinazione. Ciò si traduce in un’azione chemioterapica più rapida ed efficace.

Proprietà antibatteriche della Lattoferrina 

I batteri hanno sviluppato vari modi per sequestrare il ferro. Nella figura viene mostrato come i batteri acquisiscono il ferro attraverso il riconoscimento mediato dai recettori di transferrina, emopexina, emoglobina o complessi emoglobina-aptoglobina e anche LF. Oltre a legarlo direttamente dall’ambiente, i siderofori batterici possono ottenere ferro rimuovendolo dalla transferrina, dalla lattoferrina o dalla ferritina. Questi complessi sideroforo-ferro vengono quindi riconosciuti dai recettori presenti sul batterio.

Le funzioni immunitarie innate dell’ospite sono supportate dalla proteina circolante, la siderocalina, nota anche come lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL), lipocalina2 o Lcn2 poiché inibisce l’acquisizione e il rilascio di ferro mediati dai siderofori.

Sebbene LF abbia vari mezzi per contrastare i batteri come parte della sua funzione immunitaria, è anche in grado di essere dirottato a beneficio delle attività dei batteri. Pertanto, i batteri possono anche sfruttare l’LF rimuovendo il suo ferro ferrico legato. Questo processo comporta la sintesi di chelanti di ioni ferrici ad alta affinità da parte dei batteri, l’acquisizione del ferro tramite LF o il legame della transferrina, mediata dai recettori batterici superficiali specifici del batterio, o l’acquisizione del ferro attraverso le riduttasi batteriche, che sono in grado di ridurre il ferro ferrico in ioni ferrosi.

Diversi patogeni Gram-negativi, inclusi membri dei generi Neisseria e Moraxella, hanno sviluppato sistemi a due componenti in grado di estrarre il ferro dall’ospite. N. meningitidis è una delle principali cause di meningite batterica nei bambini. Mentre la maggior parte dei batteri patogeni impiega siderofori per chelare il ferro, Neisseria ha sviluppato una serie di trasportatori di proteine che dirottano direttamente il ferro sequestrato nella transferrina ospite, nella lattoferrina e nell’emoglobina. Tuttavia, più del 90% di LF nel latte umano è sotto forma di apolattoferrina, che compete con i batteri siderofili per il ferro ferrico e interrompe la proliferazione di questi microbi e altri patogeni. Allo stesso modo gli integratori di LF possono svolgere un ruolo importante per contrastare i processi batterici. La LF è di conseguenza un elemento significativo della difesa dell’ospite ei suoi livelli possono variare in salute e durante la malattia. È quindi noto per essere un modulatore delle risposte immunitarie innate e adattive.

Proprietà antivirali della Lattoferrina 

L’effetto antivirale di LF consiste nell’inibire la replicazione del DNA virale e dell’RNA. Uno dei meccanismi di azione, confermata in modelli sperimentali, è il suo effetto protettivo sulle cellule prive di virus. È stata osservata anche LF legarsi direttamente alle molecole nelle strutture dei virus come HSV, HIV e HCV.

Un altro meccanismo dell’azione antivirale di LF è la sua capacità di bloccare i recettori della superficie cellulare. L’affinità di LF per i glicosaminoglicani provoca il blocco iniziale dei siti di legame del virus fase di infezione. Ciò impedisce l’uso di molecole di superficie come recettori o corecettori specifici per i diversi tipi di virus e impedisce la fusione virale. Questo meccanismo è stato descritto, tra l’altro, in HBV, HPV, HSV e HIV. È stato anche dimostrato che l’effetto dell’apolattoferrina su alcuni virus era maggiore di quello dell’olo-lattoferrina.

La lattoferrina ha chiaramente benefici immunologici, oltre ad avere un importante ruolo antibatterico e antivirale. Poiché è noto che interferisce con alcuni dei recettori utilizzati dai coronavirus, può contribuire utilmente alla prevenzione e al trattamento delle infezioni da questi ultimi. Il legame LF – HSPG impedisce il primo contatto tra virus e cellule ospiti e quindi previene la successiva infezione. Gli stessi HSPG non sono sufficienti per l’ingresso di SARS-CoV.

Tuttavia, nelle infezioni da SARS-CoV, gli HSPG svolgono un ruolo importante nel processo di ingresso cellulare. I siti di ancoraggio forniti dagli HSPG consentono il contatto iniziale tra il virus e le cellule ospiti e la concentrazione di particelle virali sulla superficie cellulare. Il SARS-CoV legato agli HSPG rotola quindi sulla membrana cellulare ed esegue la scansione di recettori di ingresso specifici, il che porta al successivo ingresso cellulare.

LF migliora l’attività delle cellule naturali killer e stimola l’aggregazione e l’adesione dei neutrofili nella difesa immunitaria e può limitare l’ingresso del virus nelle cellule ospiti durante l’infezione. Suggeriamo che questo processo potrebbe essere lo stesso per COVID-19, offrendo così strategie utili per la prevenzione e il trattamento. Attualmente, c’è anche un rinnovato interesse per il blocco ACE2 e HSPG, come discusso nell’introduzione. LF può quindi essere un ottimo integratore da assumere, non solo come contributo alla prevenzione ma forse come terapia in caso di diagnosi di COVID-19. Possibile azione di lattoferrina occupando siti di legame di SARS-CoV-2 che causa COVID-19.

L’ingresso nelle cellule ospiti si verifica quando SARS-CoV-2 si attacca per la prima volta ai proteoglicani di Heparan solfato (HSPG). Questo attaccamento avvia il primo contatto tra la cellula e il virus, concentrando il virus sulla superficie cellulare, seguito dal legame del virus al recettore ospite (ACE2) e l’associazione e l’ingresso sono quindi facilitati tramite fosse rivestite di clatrina. La replicazione del virus può quindi avvenire all’interno della cellula. Una delle caratteristiche della lattoferrina è che si attacca agli HSPG. Attualmente non siamo a conoscenza se ACE2 sia anche un recettore per la lattoferrina. La lattoferrina può bloccare l’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula ospite, occupando HPSG, prevenendo così l’attaccamento e l’accumulo iniziale di SARS-CoV-2 sulla membrana della cellula ospite.

Livelli ridotti di lattoferrina salivare sono specifici per la malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una delle malattie neurodegenerative più devastanti e rappresenta una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica con oltre 30 milioni di persone colpite in tutto il mondo. La causa della malattia è ancora sconosciuta, ma l’ipotesi più accettata afferma che l’accumulo di amiloide-β (Aβ) nel cervello potrebbe inizialmente innescare la cascata patologica.

Evidenze accumulate suggeriscono che le infezioni batteriche e virali possono essere implicate nella patogenesi dell’AD. Nella cascata di eventi che precedono l’AD, i microrganismi orali e gastrointestinali possono svolgere un ruolo e diversi tipi di microbi hanno dimostrato di stimolare l’aggregazione e la deposizione di Aβ. Pertanto, può esistere un’interazione tra fattori di rischio genetici e ambientali, comprese le tossine e / o patogeni batterici, virali e fungini nella forma sporadica di AD a insorgenza tardiva che riflette la sua eziologia complessa e multifattoriale.

La questione se le infezioni orali possano essere considerate un fattore di rischio per l’AD ha generato negli ultimi anni una notevole ricerca. Le proteine e i peptidi antimicrobici (APP), chiamati anche” agenti di difesa dell’ospite”, sono le molecole effettive primarie dell’immunità innata. Un nuovo ruolo per le APP è stato proposto nella patologia dell’AD. Il ruolo emergente dei microbi e delle vie immunitarie innate nella patologia dell’AD suggerisce anche che le APP possono essere prese in considerazione per interventi terapeutici precoci in futuri studi clinici. Agenti patogeni e marker di infezioni cerebrali sono coinvolti nell’aggregazione dell’amiloide, rafforzando la possibile relazione tra AD e infezioni cerebrali.

I biomarcatori che riflettono l’integrità del sistema immunitario innato potrebbero quindi essere utili sia per una diagnosi accurata che precoce, nonché per la prognosi della malattia. Un promettente candidato biomarcatore è la lattoferrina (LF), una proteina legante il ferro appartenente alla famiglia della transferrina ed espressa in tutti i fluidi corporei, in particolare nei fluidi esocrini, lacrime o saliva.

LF ha un’ampia varietà di funzioni fisiologiche tra cui attività antiossidanti, proprietà neuroprotettive, regolazione della risposta immunitaria, potenziale antinfiammatorio e anti-cancerogeno. Inoltre, la Lf è stata precedentemente rilevata nelle placche senili, nei grovigli neurofibrillari e nella microglia del cervello di AD.

Poiché LF è uno dei principali peptidi antimicrobici nella saliva, rappresenta inoltre un importante elemento difensivo inducendo un ampio spettro di effetti antimicrobici contro batteri, funghi, protozoi, virus e lieviti. Gli effetti antimicrobici di LF sono conferiti dalla sua regione N-terminale con carica altamente positiva. Queste funzioni sono mantenute dai suoi prodotti di idrolisi, una serie di peptidi derivati da LF che, trattenendo la regione cationica N-terminale della proteina nativa, mantengono anche molte delle attività di LF e in alcuni casi possono essere anche più potenti del genitore proteina.

Livelli di lattoferrina salivare in pazienti con aMCI, AD e controlli sani. (A) I livelli di lattoferrina diminuiscono in aMCI e AD rispetto al gruppo di controllo. Il grafico a riquadro mostra la mediana, l’intervallo interquartile e i valori estremi di ciascun gruppo.; (B) Correlazione tra i livelli di lattoferrina nella saliva e il declino cognitivo nei gruppi aMCI e AD. I livelli di lattoferrina sembravano essere correlati negativamente con la gravità della malattia; analisi di correlazione tau di Kendall). (ottenuta La lattoferrina salivare è correlata in modo significativo con Ab42 (E) e tau totale (F) nel liquido cerebrospinale, sulla base dell’analisi di correlazione di Spearman.

 

Di seguito, viene presentato uno studio che può risultare estremamente interessante nel dosaggio da della lattoferrina salivare come un nuovo biomarcatore diagnostico aMCI / AD. Secondo un primo studio, la lattoferrina salivare ha aiutato a classificare in maniera precisa tutti i pazienti con aMCI / AD e tutti i soggetti cognitivamente sani e ha mostrato una correlazione molto alta con i biomarcatori CSF convalidati. Inoltre, in un secondo studio (coorte “non clinica”), sono stati trovati individui apparentemente sani con bassi livelli di lattoferrina saliva che erano ad alto rischio di convertirsi alla demenza aMCI / AD (più del 77%).

Di conseguenza, e sebbene siano necessari ulteriori studi clinici, si può ipotizzare che la lattoferrina salivare può emergere come biomarcatore preciso ed affidabile per la diagnosi di aMCI / AD e può aiutare a identificare, dopo uno screening della popolazione generale, quei soggetti “apparentemente sani” che soffrono di underdiag – Alzato il naso in stadio preclinico AD o addirittura MCI.

È abbastanza ben noto che la diagnosi clinica dei pazienti con aMCI / AD è impegnativa. Tuttavia, l’accuratezza della diagnosi clinica di AD da parte dei medici specializzati in questo studio è di circa il 90%, simile a quella riportata altrove. È interessante notare che, dopo una valutazione più approfondita dei risultati ottenuti nello studio di correlazione con biomarcatori (lattoferrina salivare vs. tau totale CSF e CSF Ab42), è stato scoperto che sebbene tutti i partecipanti cognitivamente normali avevano livelli di lattoferrina normali / alti (7,3 mg / mL), 7 su 68 (10%) possono avere patologia preclinica di Alzheimer, in base ai loro livelli di Ab42 nel CSF. Dopo aver monitorato l’evoluzione clinica di questi 7 soggetti, è stato scoperto che uno di loro, con livelli di lattoferrina di 8 mg / mL (vicini al valore di cutoff), si è convertito in MCI 6 anni dopo. Ciò può suggerire che il declino della lattoferrina salivare avvenga in una fase successiva del processo preclinico di DA, principalmente quando compare un deficit cognitivo sottile, tenendo conto del modello ipotetico della cronologia.

Inoltre, abbiamo scoperto che 7 dei 59 (11,9%) pazienti con diagnosi clinica di AD mostravano livelli normali di CSF Ab42. Quattro di questi 7 pazienti avevano livelli normali di Ab42 nel liquido cerebrospinale ma alti livelli totali di tau. Quest’ultimo può suggerire che la lattoferrina salivare può anche funzionare come biomarcatore

di disfunzione corticale / cognitiva associata ad altri tipi di demenza oltre all’AD. Infatti, a questi 4 pazienti è stata diagnosticata clinicamente una demenza mista di AD, inclusa la componente vascolare e la demenza con corpi di Lewy. I risultati forniscono anche la prova che la lattoferrina salivare può funzionare per identificare soggetti “apparentemente sani” che soffrono di AD preclinico in stadio avanzato o aMCI, un numero elevato dei quali è attualmente sottodiagnosticato.

La lattoferrina, un importante modulatore della risposta immunitaria e dell’infiammazione, rappresenta un importante elemento difensivo inducendo un ampio spettro di effetti antimicrobici. Un nuovo ruolo per i peptidi antimicrobici è stato proposto nella patologia dell’AD come agenti patogeni e marcatori di infezioni cerebrali coinvolti nell’aggregazione dell’amiloide, rafforzando la relazione tra AD e infezioni cerebrali.

La lattoferrina salivare classifica in modo robusto i pazienti con aMCI e AD da soggetti sani di controllo. L’accuratezza del rilevamento è uguale o superiore a quella ottenuta da altri studi pubblicati sul sangue e sul liquido cerebrospinale. Tuttavia, la saliva è di gran lunga più conveniente e più facile da ottenere e costa meno da acquisire rispetto al sangue e al liquido cerebrospinale. Inoltre, il biomarcatore è costituito da una singola proteina, la lattoferrina, a differenza di altre basate su un insieme di proteine, lipidi o array di RNA, rendendolo più utile per lo screening in studi clinici su larga scala e per un uso clinico futuro.

Sono necessarie ulteriori analisi di coorte longitudinali per valutare come il marker della lattoferrina salivare possa aiutare a differenziare tra AD e altre malattie neurodegenerative, inclusa la demenza con corpi di Lewy o la demenza frontotemporale. Infine, ci proponiamo di studiare la correlazione dei livelli di lattoferrina salivare con i biomarcatori fondamentali del CSF e la neuroimaging PET e le potenziali variabili confondenti, inclusi i disturbi di co-morbidità, lo stato fisiologico o la dieta. Questi nuovi studi sarebbero altamente raccomandati, fornendo una linea indicativa della capacità della lattoferrina salivare di identificare i pazienti affetti da aMCI / AD. Inoltre, può funzionare anche per identificare soggetti “apparentemente sani” che soffrono di AD preclinico in stadio avanzato o aMCI, un numero elevato dei quali è attualmente sottodiagnosticato. Si ritiene quindi che

questi risultati possano rappresentare un progresso significativo nel consenso del National Institute on Aging e dell’Alzheimer’s Association per i biomarcatori dell’AD preclinico.

Dott. Mauro Mantovani 

Responsabile Ricerca e Sviluppo IMBIO
Direttore Scientifico IMBIO Academy

Riferimenti: Lattoferrina, Sistema immunitario, Covid-19
Redattore: Dott. Mauro Mantovani

Bibliografia a supporto:
– E. Carro et al. / Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 8 (2017) 131-138
– J.R. Kanwat et. Al. Multifunctional Iron Bound Lactoferrin and Nanomedicinal Approaches to Enhance Its Bioactive Functions May 2015, Molecules
– Douglas B. Kell Front. Immunol., 28 May 2020 The Biology of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein That Can Help Defend Against Viruses and Bacteria



L’interleuchina (IL) -6, una citochina con ridondanza e attività pleiotropica, contribuisce alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale acuto, mentre è stato dimostrato che la produzione di IL-6 persistente e disregolata gioca un ruolo patologico in varie malattie infiammatorie autoimmuni e croniche.

Quando l’IL-6 viene sintetizzato in modo transitorio, partecipa prontamente alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale come infezioni e lesioni e allo stesso tempo fornisce un segnale “SOS” (avvertimento) innescando un ampio spettro di eventi biologici. Una volta che la fonte di stress viene rimossa dall’ospite, l’attivazione mediata da IL-6 della cascata di trasduzione del segnale viene interrotta da sistemi di regolazione negativa in combinazione con la normalizzazione dei livelli sierici di IL-6 e PCR.

TUTTAVIA, LA PRODUZIONE PERSISTENTE DI IL-6 DISREGOLATA È STATA IMPLICATA NELLO SVILUPPO DI VARIE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE AUTOIMMUNI E PERSINO TUMORI.

Sembra che la continua e persistente produzione di IL-6, sovra regolata ma comunque sub-clinica, sia dovuta in parte allo stato di stress persistente a cui viene costantemente sottoposto l’organismo, dovuto a fattori concomitanti, come: stress emotivo, ambientale, alimentare, da xenobiotici, e infezioni da vari parassiti (batteri, virus, protozoi).

Tutto ciò induce una up-regolazione di citochine infiammatorie ed antinfiammatorie (come IL-10) che tendono all’omeostasi, evitando per questo una risposta violenta da parte del sistema immunitario e quindi un danno d’organo che può risultare fatale.

In questo scenario “disregolato”, si evince come il sistema immunitario adattativo risulti disregolato e “anergico”, con un iperattivazione leucocitaria, rappresentata in particolar modo dai neutrofili, perpetrando in un “loop” a feed-back positivo: l’infiammazione silente.

IL-6 tempesta citochimica interleuchine sistema immunitario tumori Covid-19

IL-6 è una citochina con attività pleiotropica; induce la sintesi di proteine della fase acuta come PCR, siero amiloide A, fibrinogeno ed epcidina negli epatociti, mentre inibisce la produzione di albumina. IL-6 svolge anche un ruolo importante sulla risposta immunitaria acquisita stimolando la produzione di anticorpi e lo sviluppo delle cellule T effettrici. Inoltre, IL-6 può promuovere la differenziazione o la proliferazione di diverse cellule non immunitarie. A causa dell’attività pleiotropica, la produzione continua disregolata di IL-6 porta all’insorgenza o allo sviluppo di varie malattie.

Che legame c’è tra la CRS (Sindrome di rilascio citochinico) la risposta infiammatoria sistemica e il Covid-19 

La CRS (Sindrome di rilascio citochinico) è una risposta infiammatoria sistemica che può essere causata da infezioni, alcuni farmaci e altri fattori, caratterizzata da un forte aumento del livello di un gran numero di citochine pro-infiammatorie.

La CRS è più comune nelle patologie legate a infezioni virali. SARS-CoV-2 si lega alle cellule epiteliali alveolari. Il virus quindi attiva il sistema immunitario innato e adattativo, provocando il rilascio di un gran numero di citochine, inclusa IL-6. Inoltre, la permeabilità vascolare è aumentata da questi fattori pro-infiammatori, con il risultato che una grande quantità di liquidi e cellule del sangue entrano negli alveoli, con conseguente dispnea e persino insufficienza respiratoria.

Dati emergenti suggeriscono che molti pazienti infetti da COVID-19 possono morire a causa di una risposta eccessiva del loro sistema immunitario, caratterizzato dal rilascio anormale di citochine circolanti, chiamata sindrome da rilascio di citochine (CRS).

La CRS gioca un ruolo importante nel deterioramento dei pazienti COVID-19, dalla polmonite alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che si accumula nell’infiammazione sistemica e, in ultima analisi, nell’insufficienza d’organo multi sistemica. Questo fenomeno di una pletora di citochine che scatenano il caos in tutto il corpo viene spesso definito in modo vivido “tempesta di citochine”.

Molte citochine prendono parte alla “tempesta di citochine” nei pazienti COVID-19, tra cui IL-6, IL-1, IL-2, IL-10, TNF-α e IFN-γ; tuttavia, un ruolo cruciale sembra essere svolto dall’IL-6, i cui livelli aumentati nel siero sono stati correlati con insufficienza respiratoria, ARDS e esiti clinici avversi.

IL-6 ha proprietà pro-infiammatorie significative e funziona attraverso due principali vie di segnalazione: cis o trans. L’attivazione di questa cascata di segnali porta a effetti pleiotropici sul sistema immunitario acquisito (cellule B e T) e sul sistema immunitario innato (neutrofili, macrofagi e cellule natural killer) che possono contribuire alla CRS. Ciò aggrava gravemente la “tempesta di citochine” attraverso la secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), la proteina chemio attrattiva dei monociti-1 (MCP-1), IL-8 e ulteriore IL-6, nonché una ridotta espressione di E-caderina sull’endotelio cellule.

La secrezione di VEGF e la riduzione dell’espressione di E-caderina contribuiscono alla permeabilità e alle perdite vascolari che partecipano alla fisiopatologia dell’ipotensione e della disfunzione polmonare nell’ARDS.

Precedenti studi hanno dimostrato l’efficacia degli antagonisti dell’”IL-6-IL-6R” per il trattamento della CRS e della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), entrambi caratterizzati dalla sovraregolazione delle citochine sieriche. Ciò suggerisce un ruolo cruciale per IL-6 nella fisiopatologia delle sindromi iperinfiammatorie guidate dalle citochine e classifica l’IL-6 come potenziale bersaglio per la terapia mirata COVID-19. Sono infatti in corso antagonisti di IL-6 e IL-6R per studi clinici per la gestione di pazienti COVID-19 con gravi complicanze respiratorie.

Tutte queste evidenze evidenziano l’importanza della “tempesta di citochine” e in particolare dell’IL-6 e delle sue vie di segnalazione a valle nella malattia COVID-19. Una rilevazione e un monitoraggio accurati di tutte queste componenti sono fondamentali per una migliore comprensione della progressione della malattia e per valutare la miglior risposta terapeutica.

L’immunopatologia di Covid-19 

 

Immunopatologia Covid-19

I modelli immunitari di COVID-19 includono linfopenia, attivazione e disfunzione dei linfociti, anomalie di granulociti e monociti, aumento della produzione di citochine e aumento degli anticorpi.

La linfopenia è una caratteristica chiave dei pazienti con COVID-19, specialmente nei casi gravi. CD69, CD38 e CD44 sono altamente espressi sulle cellule T CD4 + e CD8 + dei pazienti e le cellule T virus-specifiche dei casi gravi mostrano un fenotipo di memoria centrale con alti livelli di IFN-γ, TNF-α e IL-2.

Tuttavia, i linfociti mostrano un fenotipo di esaurimento con sovraregolazione della proteina 1 di morte cellulare programmata (PD1), dominio dell’immunoglobulina delle cellule T e dominio della mucina-3 (TIM3) e del membro 1 della sottofamiglia C del recettore simile alla lectina delle cellule killer (NKG2A). I livelli di neutrofili sono significativamente più alti nei pazienti gravi, mentre la percentuale di eosinofili, basofili e monociti è ridotta.

L’aumento della produzione di citochine, in particolare di IL-1β, IL-6 e IL-10, è un’altra caratteristica chiave del COVID-19 grave. Anche i livelli di IgG sono aumentati e c’è un titolo più alto di anticorpi totali.

Potenziali meccanismi di immunopatologia indotta da SARS-CoV-2

Potenziali meccanismi di immunopatologia indotta da SARS-CoV-2
a I potenziali meccanismi di deplezione ed esaurimento dei linfociti. (1) L’espressione del recettore ACE2 sui linfociti, in particolare sui linfociti T, promuove l’ingresso di SARS-CoV-2 nei linfociti. (2) Un aumento concomitante dei livelli di citochine infiammatorie promuove l’esaurimento e l’esaurimento delle cellule T. (3) SARS-CoV-2 danneggia direttamente gli organi linfatici, inclusi milza e linfonodi, inducendo linfopenia. (4) L’aumento dei livelli di acido lattico inibisce la proliferazione e la disfunzione dei linfociti. b La linfopenia può portare a infezioni microbiche, favorendo ulteriormente l’attivazione e il reclutamento di neutrofili nel sangue. c I potenziali meccanismi di induzione della tempesta di citochine. (1) Le cellule T CD4 + possono essere attivate rapidamente in cellule Th1 che secernono GM-CSF, inducendo ulteriormente i monociti CD14 + CD16 + con alti livelli di IL-6. (2) Un aumento della sottopopolazione di monociti CD14 + IL-1β + promuove una maggiore produzione di IL-1β. (3) Le cellule Th17 producono IL-17 per reclutare ulteriormente monociti, macrofagi e neutrofili e stimolare altre cascate di citochine, come IL-1β e IL-6 tra le altre. d Un anticorpo monoclonale neutralizzante mirato al virus può favorire l’ingresso del virus nelle cellule attraverso la regione Fc dell’anticorpo legato al recettore Fc (FcR) sulle cellule; questo è correlato alla progressione della malattia e agli scarsi risultati dei pazienti con COVID- 19.

 

In uno studio pubblicato su Signal Transduction and Target Therapy sono stati arruolati trentasei casi adulti con COVID-19 grave e con prognosi critica in cui sono state valutate diverse citochine tra cui IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ; si è visto che erano notevolmente aumentati, specialmente IL-6 e IL-10. Inoltre, le percentuali di pazienti con sovraregolazione di IL-6 e IL-10 erano rispettivamente del 97,0% e del 100,0%, che erano significativamente più alti di quelli dei pazienti con quadro clinico migliore. Inoltre, i livelli di IL-6 e IL-10 nei pazienti COVID-19 critici erano significativamente più alti rispetto a quello nei pazienti COVID-19 gravi. Questi risultati dimostrano che il livello di citochine era elevato nei pazienti COVID-19 gravi e critici, in particolare IL-6 e IL-10 erano enormemente aumentati.

Per valutare ulteriormente la correlazione tra questi parametri immunitari e la prognosi clinica, sono state analizzate le sopravvivenze complessive in pazienti con livelli alti e bassi di sottopopolazioni linfocitarie e citochine. E’ stato scoperto che i pazienti con livelli elevati di linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK avevano una buona sopravvivenza. Inoltre, i pazienti con alti livelli di IL-6 e IL-10 avevano una scarsa sopravvivenza globale. Tra questi pazienti COVID-19, le percentuali di pazienti con alti livelli di linfociti, inclusi linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK, erano ovviamente più alte in tutti i sopravvissuti rispetto a quella nei non sopravvissuti, e c’era un risultato opposto per le cellule B. Nel frattempo, i pazienti con bassi livelli di IL-6 e IL-10 erano fondamentalmente vivi.

Attraverso la tomografia computerizzata (TC) di un paziente durante il recupero, l’infiammazione è stata notevolmente ridotta, accompagnata dall’aumento dei livelli di ciascuna sottopopolazione di linfociti. Inoltre, un non sopravvissuto ha presentato una grave infiammazione mediante immagine Tomografica con grave produzione di IL-6 e IL-10; tuttavia, in un altro sopravvissuto, i livelli di IL-6 e IL-10 erano significativamente ridotti con un’infiammazione relativamente lieve mediante immagine Tomografica.

Pertanto, le caratteristiche immunitarie sono strettamente associate alla progressione della malattia, che potrebbe essere utilizzata come potenziale biomarcatore per la prognosi dei pazienti COVID-19 gravi e critici.

In questo studio, i pazienti COVID-19 gravi e critici mostrano linfopenia e alti livelli di citochine, in particolare le cellule T alterate, e un aumento di IL-6 o IL-10, che sono serviti come potenziali biomarcatori per la progressione della malattia. Altri studi hanno anche riportato che la carenza o l’incapacità dei linfociti nei pazienti COVID-19 ha promosso la progressione della malattia, e la maggior parte dei casi gravi ha presentato livelli elevati di biomarcatori correlati all’infezione e citochine infiammatorie.

La produzione di un gran numero di citochine infiammatorie è definita come tempesta di citochine, che porta alla disfunzione di più organi. Il nostro studio attuale ha anche spiegato lo stretto legame tra il livello di citochine e l’insufficienza d’organo. Pertanto, secondo gli speciali profili immunitari verificatisi nei pazienti COVID-19 gravi e critici, il potenziamento dei linfociti e l’inibizione dell’infiammazione sono le strategie promettenti per il trattamento di questi pazienti COVID-19.

Uno studio su 452 pazienti infetti da SARS-CoV-2 ha anche riportato che l’aumento dei livelli di IL-6 era più marcato, con sintomi più gravi. Questi livelli sono stati più alti di quelli osservati nei pazienti con SARS-CoV o MERS. È stato inoltre riscontrato che i livelli di IL-6 erano notevolmente più alti nei pazienti deceduti a causa di COVID-19 rispetto a quelli guariti. L’attivazione di IL- 1β da parte di SARS-CoV-2 a sua volta attiva IL-6 e TNF-α. È stato anche dimostrato che un’elevata espressione di IL-6 in pazienti con COVID-19 può accelerare il processo infiammatorio, contribuendo alla tempesta di citochine e peggiorando la prognosi. La tempesta di citochine, inclusi livelli elevati di IL-6, è stata anche associata a danno cardiaco in questi pazienti.

ImbioLab effettua da anni il dosaggio salivare delle citochine

IMBIOLab da anni effettua il dosaggio salivare delle citochine, in particolare: IL-6, IL-1 BETA, TNF- alfa e IL-10, direttamente implicate nel fenomeno noto come “Tempesta di Citochine”, che delinea un quadro clinico di estrema gravità prognostica nei pazienti affetti da Sars-CoV-2.

I valori ottimali di queste citochine sono di estrema importanza nella giusta risposta immunitaria in caso di infezione da virus.

Dal momento che la corretta risposta immunitaria verso un agente patogeno è determinata principalmente dallo stato di salute dell’individuo, è chiaro che il controllo periodico dello stato infiammatorio risulta determinante nella corretta risposta immunitaria.

Il dosaggio citochinico effettuato da IMBIOLab è su TAMPONE SALIVARE, quindi non invasivo e di facile prelievo.

Dott. Mauro Mantovani 

Responsabile Ricerca e Sviluppo IMBIO
Direttore Scientifico IMBIO Academy

Riferimenti:  Interleuchine, Citochine, IL-6, Covid-19
Redattore: Dott. Mauro Mantovani

Fonti:

–  COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics, Nature 2020, Yang. et al
–  Immune characteristics of severe and critical COVID-19 patients, Signal Transd. Ther. 2020, Li Yang. et al.
–  IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2, Cytochine Growth Factors Rev. 2020, E O Gubernatorova et al.
–  Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Qin C. et. al.

 

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