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Uno studio preliminare di Angiotensina 1-7 a basso dosaggio più l’ormone pineale Melatonina nel trattamento delle malattie sistemiche umane diverse dal cancro e dalle patologie autoimmuni

Paolo Lissoni, Enrica Porta, Franco Rovelli, Giusy Messina, Arianna Lissoni, Giorgio Porro*, Davide Porro*, Giuseppe Di Fede, Alejandra Monzon, Andrea Sassola, Daniel Pedro Cardinali**
Istituto di Medicina Biologica, Milano, Italia.
*Farmacia Rondinella, Sesto San Giovanni, Milano, Italia.
**Pontificia Universidad Catolica, Buenos Aires, Argentina.
*Autore corrispondente: Paolo Lissoni, Istituto di Medicina Biologica, Milano, Italia.

Abstract

I recenti progressi della psiconeuroimmunologia hanno dimostrato l’esistenza di un fisiologico asse neuroendocrino antinfiammatorio antitumorale, costituito principalmente dalla ghiandola pineale attraverso il suo ormone indolo melatonina (MLT) e il sistema ACE2-angiotensina 1-7 (Ang 1-7). Inoltre, la maggior parte delle malattie sistemiche umane, tra cui il cancro, l’autoimmunità, le patologie metaboliche, cardiovascolari e neurodegenerative, sembrano essere caratterizzate da una carenza endogena nella ghiandola pineale e nel sistema ACE-ACE2. Pertanto, la correzione esogena della carenza di MLT e Ang 1-7 potrebbe migliorare il controllo clinico delle malattie sistemiche umane. Su queste basi, è stato pianificato uno studio preliminare di MLT più Ang 1-7 in pazienti affetti da alterazioni sistemiche diverse dal cancro e dall’autoimmunità. Lo studio ha incluso 33 pazienti consecutivi, le cui patologie erano le seguenti: patologie cardiovascolari: 9; malattie polmonari: 7; sindrome metabolica: 7; patologie neurodegenerative: 10. Sia Ang 1-7 che MLT sono stati somministrati per via orale, alla dose di 0,5 mg/giorno al mattino per Ang 1-7, e alla dose di 10 mg/giorno alla sera per MLT. Il trattamento è stato ben tollerato in tutti i pazienti e non si è verificata alcuna tossicità legata alla terapia.
Al contrario, la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un sollievo dall’ansia e dall’astenia, e un miglioramento dell’umore e della qualità del sonno. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha riferito un aumento della diuresi. I valori della pressione sanguigna sono diventati progressivamente nella norma nei pazienti ipertesi. Allo stesso modo, i livelli di glucosio e di colesterolo diminuiscono progressivamente con la terapia nei pazienti diabetici e ipercolesterolemici, rispettivamente. I pazienti con disturbi polmonari hanno riferito un importante miglioramento dell’espettorazione, con un successivo miglioramento della sintomatologia respiratoria. Infine, un apparente miglioramento delle funzioni cognitive e motorie è stato ottenuto nei pazienti con patologie neurodegenerative. Questi risultati preliminari suggerirebbero una futura possibilità medica di trattare le malattie sistemiche umane semplicemente correggendo le loro carenze neuroendocrine endogene, principalmente quelle che coinvolgono le funzioni della ghiandola pineale e del sistema ACE2-Ang1-7.
Parole chiave : ACE2; Angiotensin 1-7; Cardiovascular pathologies; Human systemic diseases; Melatonin; Metabolic syndrome; Neurodegenerative diseases; Pineal gland.

Introduzione

Il drammatico evento planetario dell’infezione da Covid 19 ha dimostrato il ruolo fondamentale dell’ACE2 e del suo prodotto enzimatico, l’angiotensina 1-7 (Ang 1-7), nella regolazione della risposta infiammatoria e dei processi di coagulazione, che prima dell’infezione da Covid 19 era noto solo ad alcuni centri di ricerca (1-5). Infatti, era noto da più di 10 anni che Ang 1-7 esercita un fondamentale effetto antinfiammatorio, antitumorale e antitrombotico, oltre a diverse funzioni biologiche protettive sia sul cuore che sul sistema nervoso (1-5), rappresentando probabilmente la principale molecola endogena dotata di potenziali effetti terapeutici sulla maggior parte delle malattie sistemiche umane, e meno a contribuire alla loro risoluzione (1-6).
I recettori ACE2 sono ampiamente espressi, in particolare a livello endoteliale (1-5). Inoltre, è stata anche dimostrata l’esistenza di un sistema specifico renina-ACE-ACE2 a livello cerebrale (7), che avrebbe un ruolo fondamentale nel controllo dei processi neuroinfiammatori (7-9), che sono responsabili della morte neuronale. Quindi, le malattie neurodegenerative sarebbero dovute almeno in parte ad uno squilibrio tra l’espressione di ACE e ACE2, con una prevalenza dell’espressione di ACE rispetto a quella di ACE2, e una conseguente maggiore produzione di angiotensina II (Ang II) invece di Ang 1-7, e la seguente induzione di processi neuroinfiammatori a causa dell’azione infiammatoria di Ang II (1-5). Purtroppo, nonostante la sua potenziale attività terapeutica nel trattamento di diverse patologie sistemiche, già dimostrata in condizioni sperimentali (1-6), principalmente gli effetti ipotensivi, cardioprotettivi, neuroprotettivi, antitumorali, antinfiammatori, antitrombotici e antifibrotici, pochissimi studi clinici sono stati condotti finora per confermare le ampie proprietà terapeutiche dell’Ang 1-7 anche nelle malattie umane. Inoltre, la maggior parte degli studi clinici ha impiegato Ang 1-7 ad alte dosi, da 0,1 a 0,5 mg/kg di peso corporeo (10,11).
Tuttavia, secondo i recenti progressi nell’area della psico-neuro-endocrino-immunologia (PNEI) (12,13), l’asse ACE2-Ang 1-7 non può essere indagato in modo separato, poiché fa parte di un sistema neuroendocrino sistemico antinfiammatorio antitumorale, che è costituito essenzialmente dallo stesso Ang 1-7, la ghiandola pineale attraverso il suo ormone più noto, l’indolo melatonina (MLT) (14), il sistema endocannabinoide (15), e la funzione endocrina cardiaca in termini di produzione di peptide natriuretico atriale (ANP), che è anche fornire d da effetti antitumorali antinfiammatori (16). Pertanto, il significato biologico di Ang 1-7 deve essere analizzato in relazione almeno alla ghiandola pineale, al sistema cannabinoide e all’ormone cardiaco ANP. Infatti, è stato dimostrato che la MLT può stimolare l’espressione dell’ACE2, con una conseguente maggiore produzione e attività endogena dello stesso Ang 1-7 (17). Inoltre, è stato dimostrato che gli agonisti cannabinoidi possono stimolare la secrezione di MLT dalla ghiandola pineale (18). MLT, cannabinoidi e Ang 1-7 mostrano i loro effetti antinfiammatori, antitumorali e neuro-cardio-protettivi attraverso diversi meccanismi, uno dei più importanti sarebbe rappresentato dall’inibizione della secrezione di IL-17 (19-21), che esercita effetti infiammatori, pro-tumorali e tossici cardiovascolari (22,23), rappresentando una delle principali molecole tossiche endogene. La sindrome metabolica sarebbe anche dovuta a un maggiore stato infiammatorio indotto almeno in parte da IL-17 stesso, promuovendo la secrezione adipocitaria di altre citochine infiammatorie, tra cui IL-6 e TNF-alfa, che permetterebbe l’insulino-resistenza (24). Infine, studi clinici preliminari hanno suggerito che la somministrazione concomitante di MLT possa potenziare l’attività biologica di Ang 1-7 (25), con un’attività clinica ad una dose nettamente inferiore rispetto a quella riportata in letteratura (10,11), e questo evento dipenderebbe probabilmente dall’azione stimolatoria della MLT sull’asse recettoriale ACE2-Ang 1-7-Mas (17). Su queste basi è stato eseguito uno studio clinico preliminare con Ang 1-7 a basso dosaggio in associazione con MLT in pazienti con patologie sistemiche diverse dal cancro e dalle malattie autoimmuni, il cui trattamento richiederebbe una definizione più precisa, per valutare la tollerabilità del trattamento, i suoi effetti soggettivi e la sua potenziale attività terapeutica, anche se in modo molto preliminare.

Pazienti e metodi

Lo studio ha incluso 33 pazienti consecutivi affetti da malattie sistemiche diverse dal cancro e da patologie autoimmuni (M/F: 20-13; età mediana: 68 anni, range 41-82). La patologia dominante consisteva in disturbi cardiovascolari in 9, malattie polmonari in 7, sindrome metabolica in 7, e malattie neurodegenerative nei restanti 10 soggetti. Dopo l’approvazione del Comitato Etico, il protocollo clinico è stato spiegato a tutti i pazienti e ai loro genitori, e il consenso scritto è stato ottenuto. Ang 1-7 è stato dato per via orale in capsule gastroprotette alla dose di 0,5 mg/giorno al mattino. La MLT è stata somministrata per via orale a 10 mg/giorno la sera, generalmente 30 minuti prima del sonno, secondo la sua secrezione circadiana fisiologica luce/buio (15). I pazienti affetti dal morbo di Parkinson sono stati trattati concomitantemente con L-Dopa, mentre nessuna terapia definita è stata seguita dai pazienti affetti da altre patologie neurodegenerative. Nel gruppo dei sei pazienti ipertesi, quattro di loro sono entrati nello studio all’inizio della malattia, mentre gli altri due erano già in trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB). Infine, all’interno del gruppo di pazienti affetti da sindrome metabolica, solo due erano in terapia con antidiabetici orali. I pazienti sono stati seguiti per 6 mesi consecutivi, con controlli clinici, strumentali e di laboratorio e intervalli di 2 mesi.

Risultati

Le caratteristiche cliniche dei pazienti e la loro risposta soggettiva e oggettiva alla terapia sono riportate nella tabella 1. Non è stata osservata alcuna tossicità legata alla terapia, e in particolare non si è verificata alcuna ipotensione importante. Al contrario, la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un miglioramento della qualità del sonno e dell’umore, un sollievo dall’ansia e un migliore senso della forza, con una risoluzione completa dell’astenia in 7/11 (64%) pazienti con astenia importante prima dello studio. Due pazienti hanno riferito solo un peggioramento paradossale della qualità del sonno, che però era limitato alle prime settimane di terapia. Inoltre, un aumento evidente della diuresi è stato riferito in 22/33 (67%) pazienti, che era particolarmente evidente nei due pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, uno dei quali ha interrotto la terapia diuretica. La pressione sanguigna è diminuita in tutti i pazienti ipertesi, e uno dei due pazienti in terapia con ARB ha interrotto il trattamento a causa del controllo della pressione sanguigna ottenuto con MLT e Ang1-7. I pazienti affetti da bronchite cronica e bronchiectasie hanno sperimentato una maggiore espettorazione e un conseguente miglioramento della loro capacità respiratoria. I livelli di colesterolo e di glucosio sono diminuiti progressivamente nei pazienti con sindrome metabolica, anche se con una rapidità diversa. Infine, un apparente miglioramento delle funzioni cognitive e dei disturbi motori è stato osservato nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, rispettivamente, mentre nessun beneficio è stato osservato nei pazienti con malattia dei motoneuroni.

Discussione

I risultati di questo studio preliminare dimostrerebbero che l’Ang 1-7 a basso dosaggio in associazione con l’ormone pineale MLT può essere un regime neuroendocrino molto ben tollerato ed efficace nel trattamento delle più comuni malattie umane, compresi i disturbi cardiovascolari, metabolici e neurodegenerativi. Studi precedenti avevano già dimostrato che sia la sola MLT (15,26) che il solo Ang 1-7 (1-6) possono esercitare potenziali effetti terapeutici nel trattamento di ipertensione, ischemia cardiaca, alterazioni metaboliche e malattie neuroinfiammatorie. Quindi, questa indagine clinica preliminare suggerirebbe che la combinazione di Ang 1-7 a basso dosaggio e MLT può consentire risultati terapeutici più promettenti rispetto ai singoli agenti, a causa dei loro reciproci collegamenti stimolatori, confermando che alcune delle principali molecole terapeutiche possono essere identificate e ricercate all’interno del corpo umano stesso. Pertanto, il regime neuroimmune di MLT e Ang 1-7 potrebbe essere proposto come terapia sperimentale di malattie umane per le quali non è stato stabilito un protocollo terapeutico standard efficace, come le patologie neurodegenerative, mentre potrebbe essere integrato con le terapie standard nel caso di malattie per le quali è già disponibile una terapia efficace, come la sindrome metabolica e le patologie cardiovascolari, per rendere più fisiologica la loro gestione clinica. La proposta della somministrazione concomitante di MLT più Ang 1-7 nel trattamento delle patologie sistemiche umane è giustificata dal fatto che esse sono già apparse caratterizzate da una diminuita e alterata secrezione endogena sia di MLT che di Ang 1-7 (27-30). Pertanto, le future terapie mediche delle malattie sistemiche umane potrebbero semplicemente consistere nella correzione delle loro principali anomalie neuroendocrine correlate, come quelle della MLT pineale e dell’asse ACE2-Ang 1-7, le cui proprietà bioregenerative sono state ben documentate. Saranno necessari ulteriori studi clinici per stabilire meglio la dose e il programma di somministrazione del regime neuroimmune con MLT e Ang 1-7 a basso dosaggio.

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Citazione: Paolo Lissoni, Enrica Porta et al. Uno studio preliminare di Angiotensina 1-7 a basso dosaggio più l’ormone pineale Melatonina nel trattamento delle malattie sistemiche umane diverse dal cancro e dalle patologie autoimmuni. Archivi del diabete e del sistema endocrino. 2021; 4(1): 01-05:
Copyright: 2021 Paolo Lissoni, Enrica Porta et al. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito sotto la Creative Commons Attribution License, che permette l’uso illimitato, la distribuzione e la riproduzione su qualsiasi supporto, purché il lavoro originale sia adeguatamente citato.
Archives of Diabetes and Endocrine System V4 . I1 . 2021

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Prof. Paolo Lissoni
Oncologo



November 27, 2020 ArticoloSistema immunitario

Cos’è la lattoferrina e perché è così importante?

La Lattoferrina è una glicoproteina ad azione antimicrobica in grado di trasportare il ferro nel torrente circolatorio. La lattoferrina è presente in tutti i fluidi corporei, in particolare nel latte materno, saliva, lacrime.

Così come lo ricorda il nome è presente in maggiori concentrazioni nel latte umano che in quello vaccino, soprattutto nel colostro, il latte materno prodotto nei primissimi giorni dopo il parto. Con il passare dei giorni la quantità di lattoferrina si riduce, parallelamente allo sviluppo delle difese immunitarie.

La lattoferrina è presente anche in varie secrezioni mucose, come lacrime e saliva. È nota per le sue innumerevoli proprietà, da quelle antimicrobiche, dovute alla sua capacità di legare il ferro, sottraendolo al metabolismo di alcune specie batteriche che dipendono proprio da esso per moltiplicarsi (come l’Escherichia coli), alle proprietà antinfiammatorie utili in caso di infezioni.

Ma svolge anche attività immunomodulatoria e migliora l’assorbimento del ferro nell’intestino, trasportandolo alle cellule.

La lattoferrina migliora il sistema immunitario dei bambini allattati al seno e favorisce lo sviluppo del sistema gastrointestinale proteggendoli da eventuali infezioni batteriche. È considerata un ottimo antiossidante che aiuta la prevenzione dei radicali liberi e svolge anche azione antivirale; in quanto in grado di legarsi ai glicosaminoglicani delle membrane cellulari.

Così facendo, la lattoferrina impedisce ai virus di entrare nella cellula, spegnendo l’infezione nella prima fase. Stando ai risultati di diversi studi, è efficace contro diversi tipi di virus, per esempio l’Herpes simplex e il citomegalovirus ma anche contro le comuni infezioni virali come il raffreddore e l’influenza.

Perché è importante conosce i livelli di lattoferrina nel nostro organismo?

In diagnostica, le concentrazioni di lattoferrina nelle feci possono essere valutate per ricercare la presenza di malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Queste patologie, infatti, si accompagnano tipicamente a un aumento della lattoferrina fecale.

Un elevato dosaggio di lattoferrina potrebbe indicare un processo infiammatorio e/o infettivo in atto; al contrario un dosaggio basso potrebbe indicare una bassa risposta del sistema immunitario. Da questo ne deriva l’importanza di conoscere i suoi livelli all’interno del nostro organismo.

Il livello di lattoferrina nel nostro organismo:
– Se espresso a livelli molto alti può essere un indice di infiammazione in corso
– Se espresso a livelli bassi signfica che l’organismo può essere esposto a infezioni batteriche e/o virali

L’utilizzo della lattoferrina durante terapie a base di antibiotici

Soprattutto durante terapie a base di antibiotici, l’impiego di lattoferrina come integratore si è rivelato particolarmente efficace per proteggere le mucose intestinali promuovendo la crescita di ceppi batterici intestinali benefici (Bifidibacterium e Lactobacillus) che sono microrganismi il cui metabolismo è strettamente collegato alla biodisponibilità di Ferro.

Le proprietà antinfiammatorie, antimicrobiche ed antiossidanti della lattoferrina 

Gli integratori a base di lattoferrina contengono solitamente anche FOS (fruttooligosaccaridi) e prebiotici, che si attivano reciprocamente realizzando una potente sinergia funzionale.

Tali integratori vengono consigliati per la loro attività antinfiammatoria, antimicrobica, antiossidante ed immunomodulante. In particolare, la resistenza della lattoferrina all’azione proteolitica degli enzimi gastrici, le permette di raggiungere l’intestino senza venire modificata.

In ambito immunostimolante incentiva la produzione di linfociti T, modulando anche l’attività delle citochinine infiammatorie agendo quindi in sinergia su diversi fronti.

La sua elevata capacità di legare gli ioni ferro interessa numerosi processi metabolici, tra cui le reazioni di ossido-riduzione, andando ad esplicare potere antiossidante nei confronti di vari composti.

Quando è importante utilizzare un integratore di lattofferina?

L’integrazione della lattoferrina può essere di aiuto nei seguenti casi:

  • In caso di Linfopenia (abbassamento drastico dei globuli bianchi)
  • In soggetti particolarmente suscettibili ad infezioni batteriche e/o virali ricorrenti

La Lattoferrina può essere assunta da tutti con un dosaggio che va dai 100 ai 200 mg/giorno.
La forma migliore per assumere la Lattoferrina è quella “protetta” dall’acidità gastrica, come ad esempio la forma liposomiale che viene assorbita in modo ottimale nell’intestino tenue.

La Lattoferrina come integratore non ha particolari controindicazioni (questa proteina viene prodotta già in epoca fetale a partire dal 2°/4° mese di gravidanza per proteggere il feto) e si può assumere in forma preventiva e di rafforzamento del sistema immunitario per un periodo anche prolungato di due o tre mesi.

Il dosaggio salivare delle citochine per controllare lo stato del sistema immunitario

Il livello di concentrazione nella saliva di una determinata citochina consente di determinare, in caso di infiammazione, il trattamento più efficace per migliorare lo stato di salute dell’individuo.

Lo scopo del test, che può essere effettuato con un metodo non invasivo, è quello di conoscere i meccanismi molecolari alla base dei processi infiammatori e di avere una più precisa indicazione sul tipo e sulla durata del trattamento da effettuare.

I valori ottimali di alcune citochine sono di estrema importanza nella giusta risposta immunitaria in caso di infezione da virus (Clicca qui e scopri di più)

Dal momento che la corretta risposta immunitaria verso un agente patogeno è determinata principalmente dallo stato di salute dell’individuo, è chiaro che il controllo periodico dello stato infiammatorio risulta determinante nella corretta risposta immunitaria.

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Dott.ssa Giulia Temponi
Biologo nutrizionista

Riferimenti: Lattoferrina, Virus, Stato infiammatorio
Redattore: Dott.ssa Giulia Temponi


L’interleuchina (IL) -6, una citochina con ridondanza e attività pleiotropica, contribuisce alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale acuto, mentre è stato dimostrato che la produzione di IL-6 persistente e disregolata gioca un ruolo patologico in varie malattie infiammatorie autoimmuni e croniche.

Quando l’IL-6 viene sintetizzato in modo transitorio, partecipa prontamente alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale come infezioni e lesioni e allo stesso tempo fornisce un segnale “SOS” (avvertimento) innescando un ampio spettro di eventi biologici. Una volta che la fonte di stress viene rimossa dall’ospite, l’attivazione mediata da IL-6 della cascata di trasduzione del segnale viene interrotta da sistemi di regolazione negativa in combinazione con la normalizzazione dei livelli sierici di IL-6 e PCR.

TUTTAVIA, LA PRODUZIONE PERSISTENTE DI IL-6 DISREGOLATA È STATA IMPLICATA NELLO SVILUPPO DI VARIE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE AUTOIMMUNI E PERSINO TUMORI.

Sembra che la continua e persistente produzione di IL-6, sovra regolata ma comunque sub-clinica, sia dovuta in parte allo stato di stress persistente a cui viene costantemente sottoposto l’organismo, dovuto a fattori concomitanti, come: stress emotivo, ambientale, alimentare, da xenobiotici, e infezioni da vari parassiti (batteri, virus, protozoi).

Tutto ciò induce una up-regolazione di citochine infiammatorie ed antinfiammatorie (come IL-10) che tendono all’omeostasi, evitando per questo una risposta violenta da parte del sistema immunitario e quindi un danno d’organo che può risultare fatale.

In questo scenario “disregolato”, si evince come il sistema immunitario adattativo risulti disregolato e “anergico”, con un iperattivazione leucocitaria, rappresentata in particolar modo dai neutrofili, perpetrando in un “loop” a feed-back positivo: l’infiammazione silente.

IL-6 tempesta citochimica interleuchine sistema immunitario tumori Covid-19

IL-6 è una citochina con attività pleiotropica; induce la sintesi di proteine della fase acuta come PCR, siero amiloide A, fibrinogeno ed epcidina negli epatociti, mentre inibisce la produzione di albumina. IL-6 svolge anche un ruolo importante sulla risposta immunitaria acquisita stimolando la produzione di anticorpi e lo sviluppo delle cellule T effettrici. Inoltre, IL-6 può promuovere la differenziazione o la proliferazione di diverse cellule non immunitarie. A causa dell’attività pleiotropica, la produzione continua disregolata di IL-6 porta all’insorgenza o allo sviluppo di varie malattie.

Che legame c’è tra la CRS (Sindrome di rilascio citochinico) la risposta infiammatoria sistemica e il Covid-19 

La CRS (Sindrome di rilascio citochinico) è una risposta infiammatoria sistemica che può essere causata da infezioni, alcuni farmaci e altri fattori, caratterizzata da un forte aumento del livello di un gran numero di citochine pro-infiammatorie.

La CRS è più comune nelle patologie legate a infezioni virali. SARS-CoV-2 si lega alle cellule epiteliali alveolari. Il virus quindi attiva il sistema immunitario innato e adattativo, provocando il rilascio di un gran numero di citochine, inclusa IL-6. Inoltre, la permeabilità vascolare è aumentata da questi fattori pro-infiammatori, con il risultato che una grande quantità di liquidi e cellule del sangue entrano negli alveoli, con conseguente dispnea e persino insufficienza respiratoria.

Dati emergenti suggeriscono che molti pazienti infetti da COVID-19 possono morire a causa di una risposta eccessiva del loro sistema immunitario, caratterizzato dal rilascio anormale di citochine circolanti, chiamata sindrome da rilascio di citochine (CRS).

La CRS gioca un ruolo importante nel deterioramento dei pazienti COVID-19, dalla polmonite alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che si accumula nell’infiammazione sistemica e, in ultima analisi, nell’insufficienza d’organo multi sistemica. Questo fenomeno di una pletora di citochine che scatenano il caos in tutto il corpo viene spesso definito in modo vivido “tempesta di citochine”.

Molte citochine prendono parte alla “tempesta di citochine” nei pazienti COVID-19, tra cui IL-6, IL-1, IL-2, IL-10, TNF-α e IFN-γ; tuttavia, un ruolo cruciale sembra essere svolto dall’IL-6, i cui livelli aumentati nel siero sono stati correlati con insufficienza respiratoria, ARDS e esiti clinici avversi.

IL-6 ha proprietà pro-infiammatorie significative e funziona attraverso due principali vie di segnalazione: cis o trans. L’attivazione di questa cascata di segnali porta a effetti pleiotropici sul sistema immunitario acquisito (cellule B e T) e sul sistema immunitario innato (neutrofili, macrofagi e cellule natural killer) che possono contribuire alla CRS. Ciò aggrava gravemente la “tempesta di citochine” attraverso la secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), la proteina chemio attrattiva dei monociti-1 (MCP-1), IL-8 e ulteriore IL-6, nonché una ridotta espressione di E-caderina sull’endotelio cellule.

La secrezione di VEGF e la riduzione dell’espressione di E-caderina contribuiscono alla permeabilità e alle perdite vascolari che partecipano alla fisiopatologia dell’ipotensione e della disfunzione polmonare nell’ARDS.

Precedenti studi hanno dimostrato l’efficacia degli antagonisti dell’”IL-6-IL-6R” per il trattamento della CRS e della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), entrambi caratterizzati dalla sovraregolazione delle citochine sieriche. Ciò suggerisce un ruolo cruciale per IL-6 nella fisiopatologia delle sindromi iperinfiammatorie guidate dalle citochine e classifica l’IL-6 come potenziale bersaglio per la terapia mirata COVID-19. Sono infatti in corso antagonisti di IL-6 e IL-6R per studi clinici per la gestione di pazienti COVID-19 con gravi complicanze respiratorie.

Tutte queste evidenze evidenziano l’importanza della “tempesta di citochine” e in particolare dell’IL-6 e delle sue vie di segnalazione a valle nella malattia COVID-19. Una rilevazione e un monitoraggio accurati di tutte queste componenti sono fondamentali per una migliore comprensione della progressione della malattia e per valutare la miglior risposta terapeutica.

L’immunopatologia di Covid-19 

 

Immunopatologia Covid-19

I modelli immunitari di COVID-19 includono linfopenia, attivazione e disfunzione dei linfociti, anomalie di granulociti e monociti, aumento della produzione di citochine e aumento degli anticorpi.

La linfopenia è una caratteristica chiave dei pazienti con COVID-19, specialmente nei casi gravi. CD69, CD38 e CD44 sono altamente espressi sulle cellule T CD4 + e CD8 + dei pazienti e le cellule T virus-specifiche dei casi gravi mostrano un fenotipo di memoria centrale con alti livelli di IFN-γ, TNF-α e IL-2.

Tuttavia, i linfociti mostrano un fenotipo di esaurimento con sovraregolazione della proteina 1 di morte cellulare programmata (PD1), dominio dell’immunoglobulina delle cellule T e dominio della mucina-3 (TIM3) e del membro 1 della sottofamiglia C del recettore simile alla lectina delle cellule killer (NKG2A). I livelli di neutrofili sono significativamente più alti nei pazienti gravi, mentre la percentuale di eosinofili, basofili e monociti è ridotta.

L’aumento della produzione di citochine, in particolare di IL-1β, IL-6 e IL-10, è un’altra caratteristica chiave del COVID-19 grave. Anche i livelli di IgG sono aumentati e c’è un titolo più alto di anticorpi totali.

Potenziali meccanismi di immunopatologia indotta da SARS-CoV-2

Potenziali meccanismi di immunopatologia indotta da SARS-CoV-2
a I potenziali meccanismi di deplezione ed esaurimento dei linfociti. (1) L’espressione del recettore ACE2 sui linfociti, in particolare sui linfociti T, promuove l’ingresso di SARS-CoV-2 nei linfociti. (2) Un aumento concomitante dei livelli di citochine infiammatorie promuove l’esaurimento e l’esaurimento delle cellule T. (3) SARS-CoV-2 danneggia direttamente gli organi linfatici, inclusi milza e linfonodi, inducendo linfopenia. (4) L’aumento dei livelli di acido lattico inibisce la proliferazione e la disfunzione dei linfociti. b La linfopenia può portare a infezioni microbiche, favorendo ulteriormente l’attivazione e il reclutamento di neutrofili nel sangue. c I potenziali meccanismi di induzione della tempesta di citochine. (1) Le cellule T CD4 + possono essere attivate rapidamente in cellule Th1 che secernono GM-CSF, inducendo ulteriormente i monociti CD14 + CD16 + con alti livelli di IL-6. (2) Un aumento della sottopopolazione di monociti CD14 + IL-1β + promuove una maggiore produzione di IL-1β. (3) Le cellule Th17 producono IL-17 per reclutare ulteriormente monociti, macrofagi e neutrofili e stimolare altre cascate di citochine, come IL-1β e IL-6 tra le altre. d Un anticorpo monoclonale neutralizzante mirato al virus può favorire l’ingresso del virus nelle cellule attraverso la regione Fc dell’anticorpo legato al recettore Fc (FcR) sulle cellule; questo è correlato alla progressione della malattia e agli scarsi risultati dei pazienti con COVID- 19.

 

In uno studio pubblicato su Signal Transduction and Target Therapy sono stati arruolati trentasei casi adulti con COVID-19 grave e con prognosi critica in cui sono state valutate diverse citochine tra cui IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ; si è visto che erano notevolmente aumentati, specialmente IL-6 e IL-10. Inoltre, le percentuali di pazienti con sovraregolazione di IL-6 e IL-10 erano rispettivamente del 97,0% e del 100,0%, che erano significativamente più alti di quelli dei pazienti con quadro clinico migliore. Inoltre, i livelli di IL-6 e IL-10 nei pazienti COVID-19 critici erano significativamente più alti rispetto a quello nei pazienti COVID-19 gravi. Questi risultati dimostrano che il livello di citochine era elevato nei pazienti COVID-19 gravi e critici, in particolare IL-6 e IL-10 erano enormemente aumentati.

Per valutare ulteriormente la correlazione tra questi parametri immunitari e la prognosi clinica, sono state analizzate le sopravvivenze complessive in pazienti con livelli alti e bassi di sottopopolazioni linfocitarie e citochine. E’ stato scoperto che i pazienti con livelli elevati di linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK avevano una buona sopravvivenza. Inoltre, i pazienti con alti livelli di IL-6 e IL-10 avevano una scarsa sopravvivenza globale. Tra questi pazienti COVID-19, le percentuali di pazienti con alti livelli di linfociti, inclusi linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK, erano ovviamente più alte in tutti i sopravvissuti rispetto a quella nei non sopravvissuti, e c’era un risultato opposto per le cellule B. Nel frattempo, i pazienti con bassi livelli di IL-6 e IL-10 erano fondamentalmente vivi.

Attraverso la tomografia computerizzata (TC) di un paziente durante il recupero, l’infiammazione è stata notevolmente ridotta, accompagnata dall’aumento dei livelli di ciascuna sottopopolazione di linfociti. Inoltre, un non sopravvissuto ha presentato una grave infiammazione mediante immagine Tomografica con grave produzione di IL-6 e IL-10; tuttavia, in un altro sopravvissuto, i livelli di IL-6 e IL-10 erano significativamente ridotti con un’infiammazione relativamente lieve mediante immagine Tomografica.

Pertanto, le caratteristiche immunitarie sono strettamente associate alla progressione della malattia, che potrebbe essere utilizzata come potenziale biomarcatore per la prognosi dei pazienti COVID-19 gravi e critici.

In questo studio, i pazienti COVID-19 gravi e critici mostrano linfopenia e alti livelli di citochine, in particolare le cellule T alterate, e un aumento di IL-6 o IL-10, che sono serviti come potenziali biomarcatori per la progressione della malattia. Altri studi hanno anche riportato che la carenza o l’incapacità dei linfociti nei pazienti COVID-19 ha promosso la progressione della malattia, e la maggior parte dei casi gravi ha presentato livelli elevati di biomarcatori correlati all’infezione e citochine infiammatorie.

La produzione di un gran numero di citochine infiammatorie è definita come tempesta di citochine, che porta alla disfunzione di più organi. Il nostro studio attuale ha anche spiegato lo stretto legame tra il livello di citochine e l’insufficienza d’organo. Pertanto, secondo gli speciali profili immunitari verificatisi nei pazienti COVID-19 gravi e critici, il potenziamento dei linfociti e l’inibizione dell’infiammazione sono le strategie promettenti per il trattamento di questi pazienti COVID-19.

Uno studio su 452 pazienti infetti da SARS-CoV-2 ha anche riportato che l’aumento dei livelli di IL-6 era più marcato, con sintomi più gravi. Questi livelli sono stati più alti di quelli osservati nei pazienti con SARS-CoV o MERS. È stato inoltre riscontrato che i livelli di IL-6 erano notevolmente più alti nei pazienti deceduti a causa di COVID-19 rispetto a quelli guariti. L’attivazione di IL- 1β da parte di SARS-CoV-2 a sua volta attiva IL-6 e TNF-α. È stato anche dimostrato che un’elevata espressione di IL-6 in pazienti con COVID-19 può accelerare il processo infiammatorio, contribuendo alla tempesta di citochine e peggiorando la prognosi. La tempesta di citochine, inclusi livelli elevati di IL-6, è stata anche associata a danno cardiaco in questi pazienti.

ImbioLab effettua da anni il dosaggio salivare delle citochine

IMBIOLab da anni effettua il dosaggio salivare delle citochine, in particolare: IL-6, IL-1 BETA, TNF- alfa e IL-10, direttamente implicate nel fenomeno noto come “Tempesta di Citochine”, che delinea un quadro clinico di estrema gravità prognostica nei pazienti affetti da Sars-CoV-2.

I valori ottimali di queste citochine sono di estrema importanza nella giusta risposta immunitaria in caso di infezione da virus.

Dal momento che la corretta risposta immunitaria verso un agente patogeno è determinata principalmente dallo stato di salute dell’individuo, è chiaro che il controllo periodico dello stato infiammatorio risulta determinante nella corretta risposta immunitaria.

Il dosaggio citochinico effettuato da IMBIOLab è su TAMPONE SALIVARE, quindi non invasivo e di facile prelievo.

Dott. Mauro Mantovani 

Responsabile Ricerca e Sviluppo IMBIO
Direttore Scientifico IMBIO Academy

Riferimenti:  Interleuchine, Citochine, IL-6, Covid-19
Redattore: Dott. Mauro Mantovani

Fonti:

–  COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics, Nature 2020, Yang. et al
–  Immune characteristics of severe and critical COVID-19 patients, Signal Transd. Ther. 2020, Li Yang. et al.
–  IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2, Cytochine Growth Factors Rev. 2020, E O Gubernatorova et al.
–  Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Qin C. et. al.

 

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March 11, 2020 ArticoloTerapie

L’ossigeno ozonoterapia, una terapia medica straordinariamente versatile

L’ossigeno ozonoterapia è una terapia medica che utilizza come agente terapeutico un gas, l’ozono, miscelato in piccole percentuali con ossigeno medicale. L’ozono in medicina non viene mai utilizzato puro, ma sempre miscelato in piccola percentuale (circa 3%) con l’ossigeno medicale (97%) che funge da veicolo. A questa concentrazione l’ozono non ha alcun effetto tossico ma diventa un agente terapeutico straordinariamente versatile.

Gli effetti biologici dell’ozono sono molteplici. Tre i meccanismi fondamentali:

  1. OSSIGENAZIONE
    L’ozono migliora la capacità del sangue di apportare ossigeno ai tessuti: ne consegue una riattivazione del microcircolo e della ossigenazione periferica.
  2. ANTIOSSIDAZIONE
    L’ozono, di per sé ossidante, stimola potentemente la riattivazione dei sistemi difensivi enzimatici antiossidanti dell’organismo, quelli che devono difenderlo dalle aggressioni tossiche e dai processi ossidativi dell’invecchiamento. Questo spiega la sua efficacia in tutte quelle patologie croniche in cui è coinvolto lo stress ossidativo, la maggioranza a quanto oggi sembra.
  3. DISINFEZIONE
    È un potentissimo agente verso batteri, funghi, virus, parassiti: praticamente nessun microorganismo resiste all’azione ossidante dell’ozono.


Quali sono gli effetti dell’Ozonoterapia?  

L’ozonoterapia può essere di grande aiuto al sistema immunitario, attraverso un meccanismo in grado di modificarne la risposta, denominato immunomodulazione:

  • riduce l’infiammazione e quindi il dolore
  • migliora l’assorbimento cellulare dell’ossigeno
  • favorisce il microcircolo e la lipolisi (molto usata in medicina estetica contro cellulite e gli inestetismi cutanei, largo uso di creme ozonizzate)

Inoltre l’ozono esercita una forte attività distruttiva nei confronti di batteri, funghi e virus.
Oltre ad aver dimostrato che il nostro sistema immunitario produce O3 da parte degli anticorpi per attivare la loro capacità battericida (Babior et al., 2003; Lerner ed Eschenmoser, 2003; Wentworth et al., 2002), ulteriori studi dimostrano il ruolo di O3 come potente anti-patogeno verso batteri (Giuliani et al., 2018), ma anche virus, funghi, lieviti e protozoi.

Per quanto riguarda i virus, O3 danneggia, attraverso il processo di perossidazione, il capside virale e interrompe il ciclo riproduttivo impedendo il contatto tra il virus e la cellula.
Numerosi studi supportano la sua attività antivirale.

Possiamo quindi affermare che gli effetti benefici dell’ozonoterapia sono molteplici:

  • Modulazione del sistema immunitario
  • Modula l’influenza del sistema nervoso sulla crescita (trofismo) tissutale
  • Aumenta la capacità cicatrizzante e quella della rigenerazione dei tessuti
  • Incremento del microcircolo
  • Potere antiinfiammatorio, antidolorifico ed antiedemigeno (utilissimo nelle ernie discali)
  • Capacità antibatterica (l’ozono si usa anche per depurare le acque)
  • Capacità antivirale
  • Capacità antifungina (o antimicotica)


Ozonoterapia e medicina. 
Quali sono le patologie che posso trattare con l’ozonoterapia?

L’ozonoterapia può essere applicata in quasi tutti i campi della medica.
Numerose sono le patologie che si possono giovare di questo trattamento:

  • Patologie infettive: EBV, HSV, HZV, HPV
  • Patologie da deficit di ossigenazione: come problemi di circolazione arteriosa (es. arteriosclerosi, ischemie cardiache, cerebrali) o venosa (es. ulcere flebo statiche).
  • Disfunzioni immunitarie
  • Patologie articolari e muscolo-scheletriche (esempio il “mal di schiena”): al primo posto le ernie e le protrusioni discali, e quindi le lombalgie, le sciatalgie, le cervicalgie. Artrosi dell’anca, del ginocchio e della colonna vertebrale. Tendiniti, “periartrite” della spalla, epicondilite.
  • Malattie autoimmuni: tiroidite di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, eritema nodoso, artrite reumatoide
  • Patologie ischemiche
  • Patologie neurodegenerative: demenza senile precoce, malattie neurovascolari
  • Malattie cronico-degenerative
  • Terapia di supporto nelle patologie oncologiche.
  • Lesioni trofiche della pelle: piaghe da decubito, gangrene diabetiche, ulcus cruris.
  • Dermatologia: herpes zoster e simplex, acne, psoriasi, lipodistrofia (cellulite).
  • Patologie intestinali: rettocolite ulcerosa, morbo di Crohn, disbiosi.
  • Malattie in oculistica: maculopatia diabetica, maculopatia ischemica, maculopatia retinica degenerativa senile.

 


Come viene effettuato il trattamento di Ozonoterapia?

L’ozono medicale può essere utilizzato sia per via locale che sistemica.

Localmente, quindi sulla sede del problema, può essere iniettata una miscela di ossigeno e ozono tramite una comune siringa: si possono eseguire delle infiltrazioni intradermiche, sottocutanee, intramuscolari, intra- e peri-articolari, intradiscali. In alcuni casi (vedi ulcere cutanee) può essere utilizzato un sacchetto di materiale plastico che isoli la zona da trattare, e in cui viene fatto fluire l’ozono.

Tramite sondino possono essere praticate insufflazioni vaginali di ossigeno-ozono, insufflazioni sinusali, auricolari, vescicali, prostatiche.
Un ulteriore utilizzo per via locale è quello di applicare sulle lesioni cutanee dell’olio (di oliva o di girasole) saturo di ozono. Anche l’acqua può essere ozonizzata, ed essere bevuta o applicata localmente.

La somministrazione sistemica, che coinvolga quindi l’intero organismo, può seguire più vie:

  • Insufflazioni rettali: l’ozono viene introdotto per via rettale mediante un piccolo sondino.
  • Autoemoinfusione maggiore (GAET, nella vecchia denominazione): consiste nel prelievo di sangue del paziente e nella sua immediata reinfusione in vena dopo essere stato trattato con ossigeno e ozono.
    Una variante (autoemoinfusione minore, PAET) è quella di prelevare 5-10 ml di sangue, ozonizzarlo e quindi iniettarlo intramuscolo.

 

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Dott.ssa Chiara Liberati

Neurochirurgo
Terapista del Dolore
Agopuntrice
Ozonoterapeuta

Riferimenti:  ozono, ossigeno Ozonoterapia, batteri, virus, infezioni, terapie
Redattore: Dott.ssa Chiara Liberati

 


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