L’interleuchina (IL) -6, una citochina con ridondanza e attività pleiotropica, contribuisce alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale acuto, mentre è stato dimostrato che la produzione di IL-6 persistente e disregolata gioca un ruolo patologico in varie malattie infiammatorie autoimmuni e croniche.

Quando l’IL-6 viene sintetizzato in modo transitorio, partecipa prontamente alla difesa dell’ospite contro lo stress ambientale come infezioni e lesioni e allo stesso tempo fornisce un segnale “SOS” (avvertimento) innescando un ampio spettro di eventi biologici. Una volta che la fonte di stress viene rimossa dall’ospite, l’attivazione mediata da IL-6 della cascata di trasduzione del segnale viene interrotta da sistemi di regolazione negativa in combinazione con la normalizzazione dei livelli sierici di IL-6 e PCR.

TUTTAVIA, LA PRODUZIONE PERSISTENTE DI IL-6 DISREGOLATA È STATA IMPLICATA NELLO SVILUPPO DI VARIE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE AUTOIMMUNI E PERSINO TUMORI.

Sembra che la continua e persistente produzione di IL-6, sovra regolata ma comunque sub-clinica, sia dovuta in parte allo stato di stress persistente a cui viene costantemente sottoposto l’organismo, dovuto a fattori concomitanti, come: stress emotivo, ambientale, alimentare, da xenobiotici, e infezioni da vari parassiti (batteri, virus, protozoi).

Tutto ciò induce una up-regolazione di citochine infiammatorie ed antinfiammatorie (come IL-10) che tendono all’omeostasi, evitando per questo una risposta violenta da parte del sistema immunitario e quindi un danno d’organo che può risultare fatale.

In questo scenario “disregolato”, si evince come il sistema immunitario adattativo risulti disregolato e “anergico”, con un iperattivazione leucocitaria, rappresentata in particolar modo dai neutrofili, perpetrando in un “loop” a feed-back positivo: l’infiammazione silente.

IL-6 è una citochina con attività pleiotropica; induce la sintesi di proteine della fase acuta come PCR, siero amiloide A, fibrinogeno ed epcidina negli epatociti, mentre inibisce la produzione di albumina. IL-6 svolge anche un ruolo importante sulla risposta immunitaria acquisita stimolando la produzione di anticorpi e lo sviluppo delle cellule T effettrici. Inoltre, IL-6 può promuovere la differenziazione o la proliferazione di diverse cellule non immunitarie. A causa dell’attività pleiotropica, la produzione continua disregolata di IL-6 porta all’insorgenza o allo sviluppo di varie malattie.

IL-6 ha proprietà pro-infiammatorie significative e funziona attraverso due principali vie di segnalazione: cis o trans. L’attivazione di questa cascata di segnali porta a effetti pleiotropici sul sistema immunitario acquisito (cellule B e T) e sul sistema immunitario innato (neutrofili, macrofagi e cellule natural killer) che possono contribuire alla CRS. Ciò aggrava gravemente la “tempesta di citochine” attraverso la secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), la proteina chemio attrattiva dei monociti-1 (MCP-1), IL-8 e ulteriore IL-6, nonché una ridotta espressione di E-caderina sull’endotelio cellule.

La secrezione di VEGF e la riduzione dell’espressione di E-caderina contribuiscono alla permeabilità e alle perdite vascolari che partecipano alla fisiopatologia dell’ipotensione e della disfunzione polmonare nell’ARDS.

Precedenti studi hanno dimostrato l’efficacia degli antagonisti dell’”IL-6-IL-6R” per il trattamento della CRS e della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), entrambi caratterizzati dalla sovraregolazione delle citochine sieriche. Ciò suggerisce un ruolo cruciale per IL-6 nella fisiopatologia delle sindromi iperinfiammatorie guidate dalle citochine e classifica l’IL-6 come potenziale bersaglio per la terapia mirata COVID-19. Sono infatti in corso antagonisti di IL-6 e IL-6R per studi clinici per la gestione di pazienti COVID-19 con gravi complicanze respiratorie.

In uno studio pubblicato su Signal Transduction and Target Therapy sono stati arruolati trentasei casi adulti con COVID-19 grave e con prognosi critica in cui sono state valutate diverse citochine tra cui IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ; si è visto che erano notevolmente aumentati, specialmente IL-6 e IL-10. Inoltre, le percentuali di pazienti con sovraregolazione di IL-6 e IL-10 erano rispettivamente del 97,0% e del 100,0%, che erano significativamente più alti di quelli dei pazienti con quadro clinico migliore. Inoltre, i livelli di IL-6 e IL-10 nei pazienti COVID-19 critici erano significativamente più alti rispetto a quello nei pazienti COVID-19 gravi. Questi risultati dimostrano che il livello di citochine era elevato nei pazienti COVID-19 gravi e critici, in particolare IL-6 e IL-10 erano enormemente aumentati.

Per valutare ulteriormente la correlazione tra questi parametri immunitari e la prognosi clinica, sono state analizzate le sopravvivenze complessive in pazienti con livelli alti e bassi di sottopopolazioni linfocitarie e citochine. E’ stato scoperto che i pazienti con livelli elevati di linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK avevano una buona sopravvivenza. Inoltre, i pazienti con alti livelli di IL-6 e IL-10 avevano una scarsa sopravvivenza globale. Tra questi pazienti COVID-19, le percentuali di pazienti con alti livelli di linfociti, inclusi linfociti totali, T totale, CD4 + T, CD8 + T e cellule NK, erano ovviamente più alte in tutti i sopravvissuti rispetto a quella nei non sopravvissuti, e c’era un risultato opposto per le cellule B. Nel frattempo, i pazienti con bassi livelli di IL-6 e IL-10 erano fondamentalmente vivi.

Attraverso la tomografia computerizzata (TC) di un paziente durante il recupero, l’infiammazione è stata notevolmente ridotta, accompagnata dall’aumento dei livelli di ciascuna sottopopolazione di linfociti. Inoltre, un non sopravvissuto ha presentato una grave infiammazione mediante immagine Tomografica con grave produzione di IL-6 e IL-10; tuttavia, in un altro sopravvissuto, i livelli di IL-6 e IL-10 erano significativamente ridotti con un’infiammazione relativamente lieve mediante immagine Tomografica.

Pertanto, le caratteristiche immunitarie sono strettamente associate alla progressione della malattia, che potrebbe essere utilizzata come potenziale biomarcatore per la prognosi dei pazienti COVID-19 gravi e critici.

In questo studio, i pazienti COVID-19 gravi e critici mostrano linfopenia e alti livelli di citochine, in particolare le cellule T alterate, e un aumento di IL-6 o IL-10, che sono serviti come potenziali biomarcatori per la progressione della malattia. Altri studi hanno anche riportato che la carenza o l’incapacità dei linfociti nei pazienti COVID-19 ha promosso la progressione della malattia, e la maggior parte dei casi gravi ha presentato livelli elevati di biomarcatori correlati all’infezione e citochine infiammatorie.

La produzione di un gran numero di citochine infiammatorie è definita come tempesta di citochine, che porta alla disfunzione di più organi. Il nostro studio attuale ha anche spiegato lo stretto legame tra il livello di citochine e l’insufficienza d’organo. Pertanto, secondo gli speciali profili immunitari verificatisi nei pazienti COVID-19 gravi e critici, il potenziamento dei linfociti e l’inibizione dell’infiammazione sono le strategie promettenti per il trattamento di questi pazienti COVID-19.

Uno studio su 452 pazienti infetti da SARS-CoV-2 ha anche riportato che l’aumento dei livelli di IL-6 era più marcato, con sintomi più gravi. Questi livelli sono stati più alti di quelli osservati nei pazienti con SARS-CoV o MERS. È stato inoltre riscontrato che i livelli di IL-6 erano notevolmente più alti nei pazienti deceduti a causa di COVID-19 rispetto a quelli guariti. L’attivazione di IL- 1β da parte di SARS-CoV-2 a sua volta attiva IL-6 e TNF-α. È stato anche dimostrato che un’elevata espressione di IL-6 in pazienti con COVID-19 può accelerare il processo infiammatorio, contribuendo alla tempesta di citochine e peggiorando la prognosi. La tempesta di citochine, inclusi livelli elevati di IL-6, è stata anche associata a danno cardiaco in questi pazienti.

IMBIOLab da anni effettua il dosaggio salivare delle citochine, in particolare: IL-6, IL-1 BETA, TNF- alfa e IL-10, direttamente implicate nel fenomeno noto come “Tempesta di Citochine”, che delinea un quadro clinico di estrema gravità prognostica nei pazienti affetti da Sars-CoV-2.

I valori ottimali di queste citochine sono di estrema importanza nella giusta risposta immunitaria in caso di infezione da virus.

Dal momento che la corretta risposta immunitaria verso un agente patogeno è determinata principalmente dallo stato di salute dell’individuo, è chiaro che il controllo periodico dello stato infiammatorio risulta determinante nella corretta risposta immunitaria.

Il dosaggio citochinico effettuato da IMBIOLab è su TAMPONE SALIVARE, quindi non invasivo e di facile prelievo.