Uno studio preliminare di Angiotensina 1-7 a basso dosaggio più l’ormone pineale Melatonina nel trattamento delle malattie sistemiche umane diverse dal cancro e dalle patologie autoimmuni
Paolo Lissoni, Enrica Porta, Franco Rovelli, Giusy Messina, Arianna Lissoni, Giorgio Porro*, Davide Porro*, Giuseppe Di Fede, Alejandra Monzon, Andrea Sassola, Daniel Pedro Cardinali**
Istituto di Medicina Biologica, Milano, Italia.
*Farmacia Rondinella, Sesto San Giovanni, Milano, Italia.
**Pontificia Universidad Catolica, Buenos Aires, Argentina.
*Autore corrispondente: Paolo Lissoni, Istituto di Medicina Biologica, Milano, Italia.
Abstract
I recenti progressi della psiconeuroimmunologia hanno dimostrato l’esistenza di un fisiologico asse neuroendocrino antinfiammatorio antitumorale, costituito principalmente dalla ghiandola pineale attraverso il suo ormone indolo melatonina (MLT) e il sistema ACE2-angiotensina 1-7 (Ang 1-7). Inoltre, la maggior parte delle malattie sistemiche umane, tra cui il cancro, l’autoimmunità, le patologie metaboliche, cardiovascolari e neurodegenerative, sembrano essere caratterizzate da una carenza endogena nella ghiandola pineale e nel sistema ACE-ACE2. Pertanto, la correzione esogena della carenza di MLT e Ang 1-7 potrebbe migliorare il controllo clinico delle malattie sistemiche umane. Su queste basi, è stato pianificato uno studio preliminare di MLT più Ang 1-7 in pazienti affetti da alterazioni sistemiche diverse dal cancro e dall’autoimmunità. Lo studio ha incluso 33 pazienti consecutivi, le cui patologie erano le seguenti: patologie cardiovascolari: 9; malattie polmonari: 7; sindrome metabolica: 7; patologie neurodegenerative: 10. Sia Ang 1-7 che MLT sono stati somministrati per via orale, alla dose di 0,5 mg/giorno al mattino per Ang 1-7, e alla dose di 10 mg/giorno alla sera per MLT. Il trattamento è stato ben tollerato in tutti i pazienti e non si è verificata alcuna tossicità legata alla terapia.
Al contrario, la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un sollievo dall’ansia e dall’astenia, e un miglioramento dell’umore e della qualità del sonno. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha riferito un aumento della diuresi. I valori della pressione sanguigna sono diventati progressivamente nella norma nei pazienti ipertesi. Allo stesso modo, i livelli di glucosio e di colesterolo diminuiscono progressivamente con la terapia nei pazienti diabetici e ipercolesterolemici, rispettivamente. I pazienti con disturbi polmonari hanno riferito un importante miglioramento dell’espettorazione, con un successivo miglioramento della sintomatologia respiratoria. Infine, un apparente miglioramento delle funzioni cognitive e motorie è stato ottenuto nei pazienti con patologie neurodegenerative. Questi risultati preliminari suggerirebbero una futura possibilità medica di trattare le malattie sistemiche umane semplicemente correggendo le loro carenze neuroendocrine endogene, principalmente quelle che coinvolgono le funzioni della ghiandola pineale e del sistema ACE2-Ang1-7.
Parole chiave : ACE2; Angiotensin 1-7; Cardiovascular pathologies; Human systemic diseases; Melatonin; Metabolic syndrome; Neurodegenerative diseases; Pineal gland.
Introduzione
Il drammatico evento planetario dell’infezione da Covid 19 ha dimostrato il ruolo fondamentale dell’ACE2 e del suo prodotto enzimatico, l’angiotensina 1-7 (Ang 1-7), nella regolazione della risposta infiammatoria e dei processi di coagulazione, che prima dell’infezione da Covid 19 era noto solo ad alcuni centri di ricerca (1-5). Infatti, era noto da più di 10 anni che Ang 1-7 esercita un fondamentale effetto antinfiammatorio, antitumorale e antitrombotico, oltre a diverse funzioni biologiche protettive sia sul cuore che sul sistema nervoso (1-5), rappresentando probabilmente la principale molecola endogena dotata di potenziali effetti terapeutici sulla maggior parte delle malattie sistemiche umane, e meno a contribuire alla loro risoluzione (1-6).
I recettori ACE2 sono ampiamente espressi, in particolare a livello endoteliale (1-5). Inoltre, è stata anche dimostrata l’esistenza di un sistema specifico renina-ACE-ACE2 a livello cerebrale (7), che avrebbe un ruolo fondamentale nel controllo dei processi neuroinfiammatori (7-9), che sono responsabili della morte neuronale. Quindi, le malattie neurodegenerative sarebbero dovute almeno in parte ad uno squilibrio tra l’espressione di ACE e ACE2, con una prevalenza dell’espressione di ACE rispetto a quella di ACE2, e una conseguente maggiore produzione di angiotensina II (Ang II) invece di Ang 1-7, e la seguente induzione di processi neuroinfiammatori a causa dell’azione infiammatoria di Ang II (1-5). Purtroppo, nonostante la sua potenziale attività terapeutica nel trattamento di diverse patologie sistemiche, già dimostrata in condizioni sperimentali (1-6), principalmente gli effetti ipotensivi, cardioprotettivi, neuroprotettivi, antitumorali, antinfiammatori, antitrombotici e antifibrotici, pochissimi studi clinici sono stati condotti finora per confermare le ampie proprietà terapeutiche dell’Ang 1-7 anche nelle malattie umane. Inoltre, la maggior parte degli studi clinici ha impiegato Ang 1-7 ad alte dosi, da 0,1 a 0,5 mg/kg di peso corporeo (10,11).
Tuttavia, secondo i recenti progressi nell’area della psico-neuro-endocrino-immunologia (PNEI) (12,13), l’asse ACE2-Ang 1-7 non può essere indagato in modo separato, poiché fa parte di un sistema neuroendocrino sistemico antinfiammatorio antitumorale, che è costituito essenzialmente dallo stesso Ang 1-7, la ghiandola pineale attraverso il suo ormone più noto, l’indolo melatonina (MLT) (14), il sistema endocannabinoide (15), e la funzione endocrina cardiaca in termini di produzione di peptide natriuretico atriale (ANP), che è anche fornire d da effetti antitumorali antinfiammatori (16). Pertanto, il significato biologico di Ang 1-7 deve essere analizzato in relazione almeno alla ghiandola pineale, al sistema cannabinoide e all’ormone cardiaco ANP. Infatti, è stato dimostrato che la MLT può stimolare l’espressione dell’ACE2, con una conseguente maggiore produzione e attività endogena dello stesso Ang 1-7 (17). Inoltre, è stato dimostrato che gli agonisti cannabinoidi possono stimolare la secrezione di MLT dalla ghiandola pineale (18). MLT, cannabinoidi e Ang 1-7 mostrano i loro effetti antinfiammatori, antitumorali e neuro-cardio-protettivi attraverso diversi meccanismi, uno dei più importanti sarebbe rappresentato dall’inibizione della secrezione di IL-17 (19-21), che esercita effetti infiammatori, pro-tumorali e tossici cardiovascolari (22,23), rappresentando una delle principali molecole tossiche endogene. La sindrome metabolica sarebbe anche dovuta a un maggiore stato infiammatorio indotto almeno in parte da IL-17 stesso, promuovendo la secrezione adipocitaria di altre citochine infiammatorie, tra cui IL-6 e TNF-alfa, che permetterebbe l’insulino-resistenza (24). Infine, studi clinici preliminari hanno suggerito che la somministrazione concomitante di MLT possa potenziare l’attività biologica di Ang 1-7 (25), con un’attività clinica ad una dose nettamente inferiore rispetto a quella riportata in letteratura (10,11), e questo evento dipenderebbe probabilmente dall’azione stimolatoria della MLT sull’asse recettoriale ACE2-Ang 1-7-Mas (17). Su queste basi è stato eseguito uno studio clinico preliminare con Ang 1-7 a basso dosaggio in associazione con MLT in pazienti con patologie sistemiche diverse dal cancro e dalle malattie autoimmuni, il cui trattamento richiederebbe una definizione più precisa, per valutare la tollerabilità del trattamento, i suoi effetti soggettivi e la sua potenziale attività terapeutica, anche se in modo molto preliminare.
Pazienti e metodi
Lo studio ha incluso 33 pazienti consecutivi affetti da malattie sistemiche diverse dal cancro e da patologie autoimmuni (M/F: 20-13; età mediana: 68 anni, range 41-82). La patologia dominante consisteva in disturbi cardiovascolari in 9, malattie polmonari in 7, sindrome metabolica in 7, e malattie neurodegenerative nei restanti 10 soggetti. Dopo l’approvazione del Comitato Etico, il protocollo clinico è stato spiegato a tutti i pazienti e ai loro genitori, e il consenso scritto è stato ottenuto. Ang 1-7 è stato dato per via orale in capsule gastroprotette alla dose di 0,5 mg/giorno al mattino. La MLT è stata somministrata per via orale a 10 mg/giorno la sera, generalmente 30 minuti prima del sonno, secondo la sua secrezione circadiana fisiologica luce/buio (15). I pazienti affetti dal morbo di Parkinson sono stati trattati concomitantemente con L-Dopa, mentre nessuna terapia definita è stata seguita dai pazienti affetti da altre patologie neurodegenerative. Nel gruppo dei sei pazienti ipertesi, quattro di loro sono entrati nello studio all’inizio della malattia, mentre gli altri due erano già in trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB). Infine, all’interno del gruppo di pazienti affetti da sindrome metabolica, solo due erano in terapia con antidiabetici orali. I pazienti sono stati seguiti per 6 mesi consecutivi, con controlli clinici, strumentali e di laboratorio e intervalli di 2 mesi.
Risultati
Le caratteristiche cliniche dei pazienti e la loro risposta soggettiva e oggettiva alla terapia sono riportate nella tabella 1. Non è stata osservata alcuna tossicità legata alla terapia, e in particolare non si è verificata alcuna ipotensione importante. Al contrario, la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un miglioramento della qualità del sonno e dell’umore, un sollievo dall’ansia e un migliore senso della forza, con una risoluzione completa dell’astenia in 7/11 (64%) pazienti con astenia importante prima dello studio. Due pazienti hanno riferito solo un peggioramento paradossale della qualità del sonno, che però era limitato alle prime settimane di terapia. Inoltre, un aumento evidente della diuresi è stato riferito in 22/33 (67%) pazienti, che era particolarmente evidente nei due pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, uno dei quali ha interrotto la terapia diuretica. La pressione sanguigna è diminuita in tutti i pazienti ipertesi, e uno dei due pazienti in terapia con ARB ha interrotto il trattamento a causa del controllo della pressione sanguigna ottenuto con MLT e Ang1-7. I pazienti affetti da bronchite cronica e bronchiectasie hanno sperimentato una maggiore espettorazione e un conseguente miglioramento della loro capacità respiratoria. I livelli di colesterolo e di glucosio sono diminuiti progressivamente nei pazienti con sindrome metabolica, anche se con una rapidità diversa. Infine, un apparente miglioramento delle funzioni cognitive e dei disturbi motori è stato osservato nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, rispettivamente, mentre nessun beneficio è stato osservato nei pazienti con malattia dei motoneuroni.
Discussione
I risultati di questo studio preliminare dimostrerebbero che l’Ang 1-7 a basso dosaggio in associazione con l’ormone pineale MLT può essere un regime neuroendocrino molto ben tollerato ed efficace nel trattamento delle più comuni malattie umane, compresi i disturbi cardiovascolari, metabolici e neurodegenerativi. Studi precedenti avevano già dimostrato che sia la sola MLT (15,26) che il solo Ang 1-7 (1-6) possono esercitare potenziali effetti terapeutici nel trattamento di ipertensione, ischemia cardiaca, alterazioni metaboliche e malattie neuroinfiammatorie. Quindi, questa indagine clinica preliminare suggerirebbe che la combinazione di Ang 1-7 a basso dosaggio e MLT può consentire risultati terapeutici più promettenti rispetto ai singoli agenti, a causa dei loro reciproci collegamenti stimolatori, confermando che alcune delle principali molecole terapeutiche possono essere identificate e ricercate all’interno del corpo umano stesso. Pertanto, il regime neuroimmune di MLT e Ang 1-7 potrebbe essere proposto come terapia sperimentale di malattie umane per le quali non è stato stabilito un protocollo terapeutico standard efficace, come le patologie neurodegenerative, mentre potrebbe essere integrato con le terapie standard nel caso di malattie per le quali è già disponibile una terapia efficace, come la sindrome metabolica e le patologie cardiovascolari, per rendere più fisiologica la loro gestione clinica. La proposta della somministrazione concomitante di MLT più Ang 1-7 nel trattamento delle patologie sistemiche umane è giustificata dal fatto che esse sono già apparse caratterizzate da una diminuita e alterata secrezione endogena sia di MLT che di Ang 1-7 (27-30). Pertanto, le future terapie mediche delle malattie sistemiche umane potrebbero semplicemente consistere nella correzione delle loro principali anomalie neuroendocrine correlate, come quelle della MLT pineale e dell’asse ACE2-Ang 1-7, le cui proprietà bioregenerative sono state ben documentate. Saranno necessari ulteriori studi clinici per stabilire meglio la dose e il programma di somministrazione del regime neuroimmune con MLT e Ang 1-7 a basso dosaggio.
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Citazione: Paolo Lissoni, Enrica Porta et al. Uno studio preliminare di Angiotensina 1-7 a basso dosaggio più l’ormone pineale Melatonina nel trattamento delle malattie sistemiche umane diverse dal cancro e dalle patologie autoimmuni. Archivi del diabete e del sistema endocrino. 2021; 4(1): 01-05:
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Archives of Diabetes and Endocrine System V4 . I1 . 2021
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Prof. Paolo Lissoni
Oncologo
